馬軍格,李輝霞,楊長樂,侯 冰,程瑞玲,李立紅,玉美花

(1. 邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001；2. 邯鄲市第七醫(yī)院，河北 邯鄲 056000)

目前，尖銳濕疣是全世界最常見的一種性傳播疾病，它是由人類乳頭瘤病毒(HPV)感染導致，主要發(fā)生在外生殖器及肛門等皮膚及黏膜部位，大多通過性行為傳播[1]。本病具有較強的傳染性，且容易復發(fā)，需長時間反復治療，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。近年來尖銳濕疣的發(fā)病逐年增加，在我國性傳播疾病中排名第二，而且患者主要為年輕人[2]。目前，可以確定的人乳頭瘤病毒大約有100多種，其中至少有40種可引起泌尿生殖器感染。HPV病毒可分為高危型和低危型，高危型HPV可感染宮頸、外陰、陰道、肛門及口咽等部位，引起這些部位的癌變或癌前病變，感染低危型HPV(例如HPV6和HPV11)后局部會發(fā)生尖銳濕疣及復發(fā)性呼吸道乳頭瘤病[3]。尖銳濕疣患者超過95%的皮損中均可檢出HPV6和HPV11，還有可能檢出高危型HPV，此類伴發(fā)高危HPV的尖銳濕疣就有可能發(fā)展為腫瘤[4]。另外，肛門生殖器部位感染HPV的患者會有更高的風險感染其他類型的性傳播疾病，如梅毒、淋病、沙眼衣原體、乙型肝炎、甲型肝炎和HIV等[5]。尖銳濕疣傳統(tǒng)的治療方法為冷凍、激光、電燒灼、微波治療、外用藥物等，但僅能祛除可見疣體，不能清除潛伏期的HPV感染及不能防復發(fā)，且存在治療后傷口出現(xiàn)疼痛、刺激、感染及留瘢等不良反應，嚴重影響患者身心健康和生活質(zhì)量，因此尋求一種療效好價格低的方法成為目前治療尖銳濕疣的當務之急。筆者根據(jù)臨床經(jīng)驗并參考既往文獻研究，觀察了冷凍聯(lián)合龍珠軟膏、派特靈治療尖銳濕疣的效果，旨在探討能提高療效和預防復發(fā)的方法,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 患者均具有典型的臨床表現(xiàn)，符合尖銳濕疣的臨床診斷[6]：主要包括多個性伴、不安全性行為、性伴感染尖銳濕疣等流行病學史；發(fā)病有一定的潛伏期；皮損最初表現(xiàn)為局部細小丘疹，逐漸增大、增多，呈大的贅生物狀如雞冠、菜花或呈乳頭狀、團塊狀等；治療前1個月內(nèi)未應用抗病毒藥物、干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑及外用藥物、相關(guān)物理化學治療等，患者對于治療及研究知情同意并簽署同意書。

1.2排除標準 對本研究藥物過敏及過敏體質(zhì)者，伴免疫系統(tǒng)疾病者，伴梅毒及艾滋病者，伴嚴重心肝腎功能損害、高血壓、糖尿病、精神及神經(jīng)障礙者，孕婦及哺乳期婦女，不能按時用藥或不能按時復查或隨訪者。

1.3一般資料 本研究對象共80例，均為2019年3月—2020年6月在邯鄲市中心醫(yī)院皮膚科就診患者，將患者隨機分為對照組和觀察組各40例。對照組中男23例，女17例；年齡15～67(45.3±2.1)歲；病程(2.8±1.9)個月(1周～6個月)；皮損數(shù)目1～22(3.5±1.2)個；皮損直徑0.1～4.6(2.5±1.1)cm。觀察組中男24例，女16例；年齡16～68(45.1±2.2)歲；病程(2.8±1.7)個月(1周～7個月)；皮損數(shù)目2～21(3.6±1.3)個；皮損直徑0.1～4.5(2.4±1.2)cm。2組患者的性別、年齡、病程、皮損情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)邯鄲市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核。

1.4治療方法 2組均采用冷凍療法治療，治療前均進行醋酸白試驗，以明確亞臨床皮損范圍。冷凍方法：根據(jù)疣體大小及形態(tài)取合適大小的棉簽，蘸取液氮壓疣體至其發(fā)白，范圍超過疣體2 mm，然后待疣體緩慢解凍為一次凍融，重復此操作3次。冷凍治療后每周復診1次，對新出現(xiàn)的疣體同樣進行冷凍治療，直至不再出現(xiàn)新的疣體。對照組冷凍后皮損處外用紅霉素軟膏覆蓋創(chuàng)面，約1 mm厚度，每日2次，每次用藥前用干棉簽擦凈殘余藥膏，至皮損愈合。觀察組冷凍后皮損處涂以龍珠軟膏(馬應龍藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字Z10950017)，用法同紅霉素軟膏，待疣體完全脫落后改用派特靈[北京派特博恩生物技術(shù)開發(fā)有限公司，(玉江)衛(wèi)消證字[2018]第0001號]外涂以鞏固治療并防止復發(fā)。派特靈敷藥方法：用醋白試驗確定亞臨床感染，再用浸有派特靈原液的棉紗濕敷原皮損處10～15 min，每日2次，用3 d停4 d為1個療程，再用派特靈稀釋液(1∶50)濕敷原位及周圍皮膚，第1個月每天1次，第2個月和第3個月隔日1次。2組均觀察3個月后評估療效。

1.5觀察指標

1.5.1冷凍治療后不良反應及創(chuàng)面修復情況 觀察2組患者冷凍治療后患處疼痛、水腫、糜爛、感染等不良反應情況，記錄皮損疼痛時間、水腫時間、修復時間(指冷凍后皮損表面疣體脫落、表面被新生表皮及黏膜覆蓋時間)。

1.5.2臨床療效及復發(fā)情況 術(shù)后1周進行復查，若無新發(fā)疣體以后每2周復查1次，共隨訪3個月，統(tǒng)計2組治療效果及復發(fā)率。痊愈：治療后尖銳濕疣的各項癥狀全部消失，3個月內(nèi)無復發(fā)；顯效：治療后各項癥狀基本消失，皮損面積減少60%以上；有效：治療后患者癥狀有一定改善，皮損面積減少20%～60%；無效：治療后皮損面積減少20%以下，或者皮損面積擴大。復發(fā)：治療期間及隨訪3個月內(nèi)在原發(fā)皮損處及其周圍出現(xiàn)新生疣體?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例(%)形式表示，組間比較采用2檢驗；計量資料進行正態(tài)性檢驗，均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1冷凍后不良反應及創(chuàng)面修復情況比較 所有患者皮損處均有不同程度的疼痛及局部水腫甚至起水皰、糜爛、感染情況，患者均能耐受，觀察組外用龍珠軟膏、對照組外用紅霉素軟膏處理后不良反應均消失，不影響治療。觀察組冷凍后皮損疼痛時間、水腫時間及修復時間均明顯短于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組尖銳濕疣患者治療后皮損疼痛時間、水腫時間及修復時間比較

2.2臨床治療效果比較 治療3個月后，觀察組總有效率為95.0%，明顯高于對照組的77.5%，差異有統(tǒng)計學意義(2=5.16，P<0.05)。見表2。

表2 2組尖銳濕疣患者治療3個月后療效比較 例(%)

2.3復發(fā)率比較 觀察組患者治療3個月期間復發(fā)率為12.5%(5/40)，對照組患者復發(fā)率為40.0%(16/40)，2組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義(2=7.81，P<0.05)。

3 討 論

尖銳濕疣為感染HPV引起，主要發(fā)生于生殖器、會陰部及肛門等部位，主要通過性接觸傳播，如直接性接觸、手淫等，少數(shù)人可通過密切接觸尖銳濕疣患者的衣物、生活用品等非性接觸途經(jīng)而感染[7]。感染HPV后是否發(fā)生尖銳濕疣皮損，以及病情的進展程度和最終結(jié)果主要取決于患者免疫功能的強弱、感染病毒的類型及病毒的載量[8]。HPV感染人體后不進入血液，僅在表皮內(nèi)擴散增殖引起局部的潛伏感染、亞臨床感染或乳頭瘤狀皮損。有研究發(fā)現(xiàn)在性活躍人群中，有80%以上的人群曾感染過一種或多種類型的HPV，其中亞臨床感染或潛伏感染患者比例大約為15%，僅有1%的患者表現(xiàn)為典型的尖銳濕疣皮損[9]。90%的肛門生殖器疣是感染了低危型的HPV6和HPV11導致，而且在肛門生殖器疣出現(xiàn)之前或同時就能檢出這些類型HPV的存在，有時也能在肛門生殖器疣中檢出HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35等類型，這些HPV類型可能會引起重度鱗狀上皮內(nèi)瘤變，結(jié)膜、口鼻、咽喉等部位的疣與HPV6及HPV11感染有一定聯(lián)系[3]。值得注意的是亞臨床感染或潛伏感染患者均具有很強的傳染性，他們可通過性接觸造成自身接種或傳染給他人，并在機體免疫功能下降或局部有創(chuàng)傷時發(fā)展為顯性感染者。目前對HPV亞臨床和潛伏感染還沒有特異性的診斷方法及對因治療措施，這些都可導致不能徹底清除感染皮損，造成尖銳濕疣復發(fā)頻繁[10]。 目前醫(yī)院外治療推薦方案為外用0.5%臼毒素鬼酊，或5%咪喹莫特乳膏；醫(yī)院內(nèi)治療包括CO2激光或高頻電治療、液氮冷凍、微波、光動力治療、30%～50%三氯醋酸溶液、外科手術(shù)切除、皮損內(nèi)注射干擾素等[6]，但僅能去除可見疣體，復發(fā)率較高，尖銳濕疣的復發(fā)可能與治療方法、亞臨床感染或潛伏感染、患者細胞免疫異常、精神心理因素、不良生活習慣等[10]有關(guān)。其中亞臨床感染和潛伏感染是目前尖銳濕疣復發(fā)的兩個重要因素，故尖銳濕疣治療的一般原則為對患者進行健康教育的同時，及時、徹底地祛除可見疣體，盡可能清除疣體及其周圍的亞臨床感染和潛伏感染皮損，以減少或預防皮損復發(fā)。

冷凍療法是利用低溫的特性作用于病變組織，使組織細胞發(fā)生機械性甚至致死性損傷或誘發(fā)生物效應如細胞中毒、代謝障礙，從而釋放抗原物質(zhì)，激發(fā)免疫反應等以達到治療目的的方法[11]。但該技術(shù)的操作不易標準化，不同操作者由于手法及判斷的不同導致治療效果出現(xiàn)很大差異。有臨床研究指出，液氮冷凍治療尖銳濕疣后1～3個月，其治愈率為44%～75%，復發(fā)率為21%～42%[5]。另外該方法雖然操作簡單、取材方便、價格低廉，但不可避免地會產(chǎn)生疼痛、水腫、局部水皰及血皰，甚至糜爛等，對于水皰較小者可不予處理，但水皰較大者需吸除皰液后外用藥物預防感染及促進傷口愈合。

龍珠軟膏為一校驗古方，其成分包含人工麝香、硼砂、爐甘石(煅)、硇砂、冰片、人工牛黃、珍珠(制)、琥珀等中藥，其功能主治為清熱解毒、消腫止痛、祛腐生肌[12]，且龍珠軟膏性質(zhì)柔軟、潤滑，可以減輕術(shù)后創(chuàng)面不適感、抑制皮損處肉芽組織增生、減少分泌物、減輕創(chuàng)面水腫的作用[13]。方中麝香可消腫散結(jié)、祛腐生肌;硼砂有解毒消腫之功效，可抑制葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、炭疽桿菌及白色鏈球菌等病原微生物，促進生長因子的生成，加速傷口愈合及收斂干燥的作用;爐甘石具有收斂、消腫止痛、防腐生肌之效；硇砂具有消積軟堅、化腐生肌功能；冰片有消炎止痛、抗菌作用；牛黃可清熱解毒，治療膿毒瘡癤等疾病；珍珠、琥珀有解毒散瘀、生肌止血之功效，局部使用有防腐止痛作用。配合軟膏劑型能形成適應傷口愈合的物理環(huán)境，有效抑制創(chuàng)面各種常見細菌，防止繼發(fā)感染，刺激性及不良反應小，可直接涂于皮膚黏膜薄嫩部位，并可長期使用，故對冷凍后皮損外用龍珠軟膏可有效消腫止痛、促進傷口愈合。紅霉素軟膏主要成分為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，用于治療由細菌引起的輕中度皮膚及軟組織感染，相比龍珠軟膏作用單一，效果不理想，在消腫止疼、防感染及促愈方面均不及龍珠軟膏。

尖銳濕疣中醫(yī)稱為“臊疣”或“瘙瘊”，屬于“千日瘡”范疇，多認為發(fā)病原因為素體不耐，房事不潔，感受穢濁之毒，濕熱瘀滯，濕性下趨，其性黏滯，下注皮膚黏膜，蘊久成毒，耗傷氣血，脾腎虧損，正氣不足致正虛邪戀，導致本病不易治愈[14-15]。故本病的中醫(yī)治療原則為清熱解毒、除濕及扶正固本。派特靈由具有清熱解毒、除濕散結(jié)、抗病毒等作用的中藥組成，其中金銀花、白花蛇舌草可祛濕熱、消腫解毒；大青葉成分中的靛藍、蕓苔素及苷類等物質(zhì)有廣譜抗菌和抗病毒功能[16]；苦參可以提高機體免疫力，兼具除濕、祛風、抗病毒功能，可抑制HPV的DNA合成而阻斷HPV的生理過程，使疣體逐漸壞死、脫落；鴉膽子含有多種生物堿類、苦味素、油酸等，可選擇性作用于腫瘤癌細胞，破壞腫瘤細胞膜和線粒體等，使其發(fā)生退行性變及壞死，卻不破壞正常細胞，還可以抑制HPV增殖、清除HPV；蛇床子有止癢、殺菌功能；五倍子可收濕斂瘡、解毒消腫、抗菌抗病毒；黃芪具有扶正固本、補中益氣、增強人體免疫力作用[17]。有研究認為派特靈主要有以下幾個方面藥理作用[18]：①細胞毒性作用，通過此作用可破壞細胞內(nèi)的人乳頭瘤病毒，抑制病毒的復制與增殖，從根本上殺滅HPV；②表皮剝脫，派特靈通過其輕度表皮剝脫作用，促進疣體及周圍潛伏病毒區(qū)表皮細胞的脫落；③增強免疫，王玉霞等[19]認為派特靈既可清除和抑制HPV感染，也可增強人體的細胞免疫功能，從而抑制病毒的復制和增殖，達到抵抗HPV感染，預防尖銳濕疣復發(fā)的作用。另外派特靈藥液滲透性較強，可以快速進入表皮基底層，但不到達真皮層，對真皮及皮下組織無傷害，故不會形成瘢痕[20]。綜上所述，派特靈可用于皮膚黏膜及特殊部位，可作用于可見疣體、亞臨床感染區(qū)和潛伏感染區(qū)，不良反應小，無瘢痕形成，療效明確，適用于復發(fā)性CA、物理療法祛除疣體后的防復發(fā)。

本研究顯示，觀察組不良反應消退時間、傷口愈合時間均短于對照組，總有效率高于對照組，復發(fā)率低于對照組，提示用冷凍方法祛除疣體后外用龍珠軟膏可盡快消腫止痛、抗炎促愈合，再加用派特靈防復發(fā)，既達到治病目的又能減輕患者的不適，降低其經(jīng)濟負擔。唐瀟瀟等[15]報道液氮冷凍聯(lián)合派特靈治療肛周尖銳濕疣痊愈率達86.96%，復發(fā)率為13.04%，劉翔等[21]報道龍珠軟膏對術(shù)后創(chuàng)面的止疼、消腫、修復等效果明顯，與本研究結(jié)果基本符合。

綜上所述，冷凍聯(lián)合派特靈及龍珠軟膏治療尖銳濕疣效果好，不良反應小，傷口愈合快，復發(fā)率低，可有效減輕患者經(jīng)濟負擔，值得臨床推廣使用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。