張輝（江西省九江市濂溪區(qū)疾控中心,江西 九江 332000）

耐多藥結(jié)核病是指結(jié)核菌同時(shí)對(duì)于利福平、異煙肼等兩種或者以上的抗結(jié)核藥物呈現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，而耐多藥肺結(jié)核則是其主要的傳播根源[1]，對(duì)結(jié)核病的防治工作產(chǎn)生嚴(yán)重的阻礙影響。我國是全球主要的肺結(jié)核發(fā)病地區(qū)[2]，罹患此病的患者數(shù)量在全球排名第二位。在患者中耐多藥結(jié)核病占據(jù)較高的比例，有相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，我國耐多藥結(jié)核病患者在全球患者中所占比例約為25%[3]。傳統(tǒng)化療方案已經(jīng)難以對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者產(chǎn)生有效的控制效果，如果治療方案不當(dāng)，會(huì)刺激耐藥結(jié)核菌的傳播速度，因此在制定對(duì)耐多藥結(jié)核病患者的藥物干預(yù)方案時(shí)應(yīng)該考慮到多個(gè)方面[4]。鑒于此，本院在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上進(jìn)一步對(duì)耐多藥結(jié)核病患者病情控制的有效輔助手段進(jìn)行探索，在臨床實(shí)踐以及文獻(xiàn)參閱總結(jié)后，在基礎(chǔ)化療時(shí)配合利福布汀膠囊、莫西沙星聯(lián)合措施，現(xiàn)將相關(guān)資料整理，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2019年2月-2021年5月選擇結(jié)防所收治的經(jīng)系統(tǒng)治療后病情無明顯改善的耐多藥肺結(jié)核患者40例，遵循隨機(jī)單盲原則將患者分為對(duì)照組、觀察組，每組20例。對(duì)照組患者男性12例，女性8例；年齡在21-59歲，平均（41.11±5.84）歲。觀察組患者男性15例，女性5例；年齡在23-58歲，平均（42.07±5.79）歲。兩組患者在一般資料比較后提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可作對(duì)比。具體研究流程已交由醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并得到批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀、體征與《肺結(jié)核診斷和治療指南》中關(guān)于肺結(jié)核診斷內(nèi)容相符合[5]；②經(jīng)醫(yī)院影像學(xué)檢查后確診；③無臨床資料缺失且完成研究；④結(jié)核分枝桿菌經(jīng)羅氏培養(yǎng)后提示為耐多藥；⑤患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫性或者血液系統(tǒng)疾??；②合并肝腎功能不全或者重要臟器受損；③合并惡性腫瘤疾病；④合并精神疾??；⑤存在藥物依賴史；⑥存在細(xì)菌或者真菌感染；⑦明確表示拒絕配合本次研究。

1.2 治療方法 對(duì)所有患者均給予常規(guī)抗結(jié)核藥物方案治療，包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸異煙肼、丙硫異煙胺等。同時(shí)根據(jù)患者分組采取對(duì)應(yīng)方案治療：對(duì)照組同時(shí)給予左氧氟沙星治療，用藥方式為口服，每次服用劑量0.2g，每天2次。利福布汀膠囊，用藥方式為口服，每次服用劑量150mg，每天2次。觀察組利福布汀膠囊用藥方式、劑量的治療與對(duì)照組相同，同時(shí)給予莫西沙星，用藥方式為口服，每次服用劑量0.4g，每天1次。兩組患者連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床指標(biāo)：分別在治療前以及治療后對(duì)兩組患者在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取3ml外周靜脈血，通過電化學(xué)發(fā)光法對(duì)C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）進(jìn)行檢測(cè)。②免疫功能：分別在治療前及治療后對(duì)兩組患者在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取4ml外周靜脈血，通過流式細(xì)胞儀方法對(duì)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+進(jìn)行檢測(cè)。③預(yù)期質(zhì)量：在療程結(jié)束后對(duì)患者平均進(jìn)行3個(gè)月隨訪，記錄患者痰菌轉(zhuǎn)陰率以及病灶吸收率情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布/非正態(tài)分布的計(jì)量資料轉(zhuǎn)化后采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)對(duì)比 觀察組患者治療后C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組。見表1。

表1 兩種治療方案治療前后耐多藥肺結(jié)核患者臨床指標(biāo)比較

2.2 兩組患者免疫功能對(duì)比 觀察組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)高于對(duì)照組，CD8+指標(biāo)低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩種治療方案治療前后耐多藥肺結(jié)核患者免疫功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者預(yù)后質(zhì)量對(duì)比 在治療3個(gè)月后觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶有效吸收率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩種治療方案治療后耐多藥肺結(jié)核患者預(yù)后質(zhì)量比較

3 討論

臨床對(duì)收治的結(jié)核病患者常用利福布汀聯(lián)合左氧氟沙星方案進(jìn)行治療，利福布汀作為利福霉素類藥物，本身具有良好的親脂性以及突出的穿膜能力，對(duì)于病菌也有著一定的殺滅效果[6]；左氧氟沙星的優(yōu)勢(shì)在于能夠有效抑制革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌，被應(yīng)用到多種感染疾病中[7]。但在臨床實(shí)踐[8-11]中，數(shù)據(jù)提示該治療方案雖然能一定程地度控制病情，但針對(duì)已經(jīng)存在耐藥性的病菌無論是加快病灶吸收或者是控制病情方面都達(dá)不到理想效果。

有研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，利福布汀聯(lián)合莫西沙星對(duì)結(jié)核病患者的病情改善作用令人滿意。莫西沙星治療下，病菌出現(xiàn)耐藥性的概率偏低，有較長(zhǎng)的半衰期以及廣抗菌譜，聯(lián)合使用后可產(chǎn)生良好的協(xié)同效果[12]，因此在2019年被本院用于嘗試治療耐多藥肺結(jié)核患者。

在本次研究中將收治的耐多藥肺結(jié)核患者以隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，在病灶吸收率以及痰菌轉(zhuǎn)陰率方面應(yīng)用利福布汀膠囊聯(lián)合莫西沙星治療的患者有顯著優(yōu)越性，提示了該治療方案對(duì)于病情控制方面發(fā)揮著突出的協(xié)同配合作用；具體機(jī)制可能是應(yīng)用利福布汀后微生物DNA依賴性和RNA多聚酶β亞基之間產(chǎn)生結(jié)合反應(yīng)并抑制其活性能力，阻斷了細(xì)菌RNA的合成速度[13]；而莫西沙星為氟喹諾酮類藥物，相對(duì)于左氧氟沙星，其抗菌活性更為突出，作為不完全交叉耐藥具有良好的組織分布狀態(tài)，可被有效吸收，保持較長(zhǎng)的半衰期，滲透性以及生物利用度突出，用藥后在細(xì)胞內(nèi)保持較高濃度，控制感染傳播速度，從而獲得對(duì)病情的治療效果[14]。

除了在病情控制方面的優(yōu)勢(shì)外，利福布汀膠囊聯(lián)合莫西沙星治療方案在對(duì)炎癥因子、免疫功能調(diào)整方面的效果也令人滿意。檢測(cè)項(xiàng)目無論是CRP、IL-6或者是TNF-α均屬于強(qiáng)大的促炎活性細(xì)胞因子。肺結(jié)核疾病是Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，機(jī)體受到結(jié)核分枝桿菌侵襲后會(huì)出現(xiàn)巨噬反應(yīng)并分泌大量炎性細(xì)胞，使得抑炎、促炎兩種因子產(chǎn)生紊亂，從而導(dǎo)致炎性細(xì)胞堆積，誘發(fā)炎癥反應(yīng)并刺激組織受損程度。CRP是典型急時(shí)相蛋白，在機(jī)體出現(xiàn)感染后會(huì)異常升高；IL-6不但在機(jī)體炎性癥狀的出現(xiàn)與發(fā)展中擔(dān)任重要角色，也是刺激惡病質(zhì)進(jìn)一步惡化的因素；TNF-α水平于機(jī)體內(nèi)異常升高后會(huì)造成組織干酪樣病變[15]。

表2的相關(guān)數(shù)據(jù)也確認(rèn)了利福布汀膠囊聯(lián)合莫西沙星能有效改善免疫細(xì)胞亞群指標(biāo)，已知細(xì)胞免疫能夠作為觀察反映肺結(jié)核病情的重要指標(biāo)，在進(jìn)行比較的外周血T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)中，CD4+有輔助調(diào)節(jié)作用，CD8+則會(huì)引發(fā)細(xì)胞能力紊亂，兩者之間保持穩(wěn)定是機(jī)體免疫功能正常的前提。在接受治療后，觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)顯著下降，而CD8+指標(biāo)明顯升高，確認(rèn)了聯(lián)合治療方案對(duì)于T細(xì)胞亞群的改善以及病情穩(wěn)定具有積極作用。

綜上所述，對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者采用利福布汀膠囊聯(lián)合莫西沙星治療方案無論是病情或者相關(guān)因子調(diào)整方面均有令人滿意的效果，使T細(xì)胞亞群指標(biāo)恢復(fù)到正常范圍，提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，保障近遠(yuǎn)期病情控制，值得推廣。