孫婧，蘇愛梅

(南京鼓樓醫(yī)院 老年科，江蘇 南京 210008)

在老年糖尿病患者中，心腎并發(fā)癥是患者致死致殘的主要原因，隨著對(duì)糖尿病研究的深入，心-腎代謝(cardio-renal-metabolic,CAREME)共病問(wèn)題愈加受到重視，在最新糖尿病指南治療路徑中，對(duì)于以慢性腎臟病(chronic kidney diseas，CKD )為主的CAREME共病治療的策略，優(yōu)先推薦鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transport2,SGLT2)抑制劑[1]。既往關(guān)于2型糖尿病患者的大型臨床研究表明，SGLT2抑制劑能夠?yàn)?型糖尿病患者帶來(lái)心腎代謝方面的全面獲益。SGLT2抑制劑可使腎臟終點(diǎn)事件降低47%，減少終末期腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。但對(duì)于中國(guó)老年2型糖尿病患者，達(dá)格列凈對(duì)腎功能的影響仍需更多數(shù)據(jù)驗(yàn)證。本研究旨在進(jìn)一步分析達(dá)格列凈在治療老年2型糖尿病患者過(guò)程中對(duì)腎臟的影響及其安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院2018年1月至2020年9月45例60歲及以上2 型糖尿病患者作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率 (estimated glomerular filtration rate,eGFR)>30 ml·min-1·1.73 m-2。eGFR采用MDRD公式進(jìn)行計(jì)算，即eGFR=186×血肌酐(mg·dl-1)+1.154×年齡(歲)-0.203×0.742(如為女性)；(2)年齡≥60歲；(3)口服降糖藥或胰島素控制血糖，降糖方案3個(gè)月內(nèi)未調(diào)整；(4)在2次數(shù)據(jù)測(cè)量間堅(jiān)持服用達(dá)格列凈。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并糖尿病急性并發(fā)癥或手術(shù)、外傷等情況；(2)合并嚴(yán)重的心腦血管疾病如心肌梗死、腦血管疾病等；(3)有SGLT2 抑制劑及降壓藥物服用史；(4)對(duì) SGLT2 抑制劑過(guò)敏或有其他服用禁忌。入組患者及家屬均了解本研究方案的具體內(nèi)容，并自愿參與本研究。

1.2 治療方法

入院患者均按既往方案服用降糖藥或使用胰島素控制血糖，在此基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈(dapagliflozin，阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格10 mg·片-1，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040)治療，每次10 mg，1次·d-1，早上服用。

1.3 觀察指標(biāo)

比較加用達(dá)格列凈治療前后腎功能指標(biāo)(血尿素氮、血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率、血尿酸)的變化及血鈣、血磷的變化。采用日立7180全自動(dòng)生化分析儀(日本)檢測(cè)腎功能及血鈣、血磷。實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率 (%)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共收集45例60歲及以上2型糖尿病患者的臨床資料，其中男28例，女17例，年齡60～87歲，平均(67.02±6.18)歲，治療中位時(shí)間為11個(gè)月。

2.2 治療前后各指標(biāo)比較

患者加用達(dá)格列凈治療后，血肌酐降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；腎小球?yàn)V過(guò)率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血尿素氮、血尿酸無(wú)明顯差異(P>0.05)。治療后血鈣較前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血磷無(wú)明顯差異(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

3 討 論

老年2型糖尿病患者生理功能和臨床表現(xiàn)較一般人具有特殊性，在自身代謝水平、糖尿病臨床特點(diǎn)、合并疾病和糖尿病并發(fā)癥等方面均有所不同。老年人群本身合并腎功能不全比例較普通人群升高，對(duì)于老年2型糖尿病且估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率降低的患者，降糖藥物的選擇需考慮腎功能方面的安全性。SGLT2作為降糖治療的新靶點(diǎn)，表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過(guò)選擇性抑制SGLT2減少葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，增加尿糖排泄，以一種非胰島素依賴的方式降低血糖水平。本研究通過(guò)觀察老年糖尿病患者SGLT2抑制劑治療過(guò)程中腎功能相關(guān)指標(biāo)，評(píng)估達(dá)格列凈對(duì)老年2型糖尿病患者腎功能的影響。

近幾年國(guó)外的大型心血管轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)表明，在合并心血管高危因素的2型糖尿病患者中，SGLT2抑制劑除能降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)外，還能夠減慢糖尿病腎病的進(jìn)展[3]。2018年的DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)表明，在2型糖尿病患者中，達(dá)格列凈可將新增或惡化的腎病減少達(dá)24%，純腎臟復(fù)合終點(diǎn)(eGFR下降40%，終末期腎病及腎臟原因死亡)降低達(dá)47%。2019年，CREDENCE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可安全地降低糖尿病腎病患者的腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)[2]。國(guó)外有研究顯示，SGLT2抑制劑在治療初期會(huì)出現(xiàn)eGFR少量下降，隨后eGFR穩(wěn)定[4]。2016年一項(xiàng)針對(duì)糖尿病腎病3期患者的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組均出現(xiàn)eGFR的一過(guò)性降低,之后未再繼續(xù)下降，而安慰劑組的eGFR在整個(gè)研究過(guò)程中呈逐漸下降的趨勢(shì)[5]。2020年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示，加用達(dá)格列凈治療的2型糖尿病患者eGFR水平較治療前有所升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。本研究結(jié)果顯示，與加用達(dá)格列凈前相比，血尿素氮無(wú)明顯變化，而血肌酐較前明顯降低，腎小球?yàn)V過(guò)率較前明顯增加，提示達(dá)格列凈治療過(guò)程中對(duì)腎功能有明顯的改善作用。2018年，一項(xiàng)針對(duì)SGLT2抑制劑對(duì)2型糖尿病患者血尿酸影響的匯總分析發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可明顯降低血尿酸水平[7]。本研究也對(duì)尿酸指標(biāo)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)加用達(dá)格列凈后尿酸較前下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)。

有研究曾提出，由于SGLT2抑制劑主要抑制近端腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，同時(shí)直接抑制鈉的重吸收，驅(qū)動(dòng)磷酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致血磷增加，刺激甲狀旁腺激素分泌，增強(qiáng)骨吸收[8]。初步臨床數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈治療對(duì)血清鈣和維生素D無(wú)明顯影響，但可使血鎂、磷和甲狀旁腺激素少量地增加[9]。本研究也對(duì)用藥前后血鈣、血磷進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示血鈣較前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血磷較前降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究結(jié)果不符，考慮與樣本量不足及回顧性研究有關(guān)。

綜上所述，SGLT2抑制劑在老年2型糖尿病患者治療過(guò)程中可降低患者血肌酐，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，有較好的腎臟保護(hù)作用。關(guān)于SGLT2抑制劑與鈣、磷代謝及其他骨代謝相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系有待進(jìn)一步研究和完善。