顧桂穎，陳明欣，白元松，盧振霞

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腫瘤血液科,吉林 長春130033)

原發(fā)性骨淋巴瘤(PBL)屬于原發(fā)結(jié)外淋巴瘤的罕見類型，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易誤診及漏診。原發(fā)性骨淋巴瘤合并雙重腫瘤者更為罕見?，F(xiàn)將吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院收治的1例原發(fā)性骨淋巴瘤合并甲狀腺癌的病例資料報(bào)道如下，旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女，46歲，主因腰痛3個(gè)月，加重伴雙下肢麻木1個(gè)月就診于骨科。無發(fā)熱、盜汗、消瘦等全身癥狀。查腰椎CT(圖1)及MR(圖2)示腰4椎體溶骨性骨質(zhì)破壞伴病理性骨折，病變突入椎管內(nèi)致椎管狹窄，周圍見軟組織腫塊，腰2椎體斑片狀骨質(zhì)破壞。行后路腰椎椎板及附件腫瘤切除術(shù)、脊髓和神經(jīng)根粘連松解術(shù)、骨移植術(shù)。術(shù)后病理：(腰椎)高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，結(jié)合免疫標(biāo)記結(jié)果符合彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)非生發(fā)中心細(xì)胞來源。免疫組化：CK(-)；Vimentin(+)；S-100(-)；LCA(+)；CD3(-)；CD20(+)；Ki67(80%+)；PAX-5(+)；Bcl-2(+)；Bcl-6(弱+)；Mum-1(+)；CD21(-)；CD10(-)；C-MYC(40%弱+)；CD30(-)；P53(20%+)；PD1(+)；CD138(-)；CD19(局部弱+)；CD38(-)；CD23(-)；CD5(-)；原位雜交：EBER(對(duì)照+，病變組織-)。后轉(zhuǎn)入腫瘤血液科，行PET-CT(圖3)：胸椎2椎體及附件、胸椎4椎體、腰椎2、4、左側(cè)髖臼、恥骨局部骨質(zhì)破壞，局部可見軟組織密度影，最大SUV值33.75；右側(cè)股骨上段髓腔內(nèi)斑片樣密度增高影，最大SUV值7.56，考慮均為淋巴瘤累及所致；甲狀腺右葉見結(jié)節(jié)狀低密度影，最大SUV值9.28，建議結(jié)合病理學(xué)進(jìn)一步檢查除外MT。FISH：檢測到BCL6基因分離重排，未檢測到BCL2、MYC基因分離重排。骨髓象：考慮缺鐵性貧血，炎癥反應(yīng)。骨髓流式免疫分型未見明顯異常免疫表型的細(xì)胞。骨髓病理：(骨髓穿刺標(biāo)本)：骨髓造血細(xì)胞增生明顯，以粒系細(xì)胞增生為著，未見大B細(xì)胞淋巴瘤累及。免疫組化：MPO(彌漫+)；CD20及PAX-5(均偶見+)；Ki67(70%+)；CD68(-)；CD34、TdT及CD117(-)；CD3及CD5(散在+)。甲狀腺彩超：甲狀腺右葉可見大小0.7 cm×0.5 cm低回聲結(jié)節(jié)。甲狀腺穿刺細(xì)胞學(xué)：(甲狀腺右葉)見異型細(xì)胞，傾向甲狀腺乳頭狀癌。LDH正常。明確診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤Non-GCB型IVE期，IPI評(píng)分2分，給予R-CHOP免疫化療5周期，腰痛明顯緩解，期間出現(xiàn)帶狀皰疹，給予抗病毒治療后好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)仍規(guī)律化療中。

腰2椎體可見斑片狀骨質(zhì)破壞。腰4椎體內(nèi)可見溶骨性骨質(zhì)破壞，呈“蟲蝕樣”；周圍見軟組織腫塊。

腰2椎體內(nèi)可見斑片狀長T1混雜長T2信號(hào)影。腰4椎體病理性骨折，可見斑片狀長T1稍長T2信號(hào)影，局部突入椎管內(nèi)致椎管狹窄。

腰椎4、左側(cè)髖臼、恥骨局部骨質(zhì)破壞，局部可見軟組織密度影，最大SUV值33.75；右側(cè)股骨上段髓腔內(nèi)斑片樣密度增高影，最大SUV值7.56。

2 討論

原發(fā)性骨淋巴瘤屬于原發(fā)結(jié)外淋巴瘤的少見類型。PBL發(fā)病率較低，僅占惡性淋巴瘤的1%，結(jié)外淋巴瘤的4%-5%，骨惡性腫瘤的5%-7%[1]。大多數(shù)報(bào)告顯示，男性患病率略低(男/女比例:1.5)，診斷時(shí)中位年齡在45-60歲[2]。

在過去幾十年中PBL的定義標(biāo)準(zhǔn)多次修改。2002年WHO

PBL起病隱匿，早期多無明顯癥狀。其臨床表現(xiàn)與其他原發(fā)骨惡性腫瘤相似，缺乏特異性。其中骨痛最常見(80%-95%)，部分病例以骨腫物(30%-40%)、病理性骨折(15%-20%)等為表現(xiàn)[2]，伴或不伴有活動(dòng)障礙。全身骨骼均可累及，最常見于中軸骨、骨盆、股骨、肱骨等。16%的患者合并脊髓受壓[4]。PBL多表現(xiàn)為局部癥狀重而全身癥狀輕，常無淋巴瘤的典型癥狀，如淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱盜汗等B癥狀，可伴有高鈣血癥[5]，與高鈣血癥相關(guān)的便秘、嗜睡等癥狀并不多見。

PBL的診斷是基于組織病理學(xué)檢查和影像學(xué)檢查。在獲取病理組織時(shí)應(yīng)盡量避免手術(shù)切除，并控制活檢組織的大小，以減少病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。部分骨科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低的IE/IIE期患者可考慮手術(shù)切除。某些骨性部位如顱底，活檢取材非常困難。病理類型中，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見，約占70%-80%[2]，其中生發(fā)中心來源多見[6]。而濾泡淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、間變大細(xì)胞性淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤較少見。目前尚無關(guān)于原發(fā)性骨DLBCL的基因表達(dá)譜的研究發(fā)表。

PBL的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，在鑒別診斷中作用有限。CT上可見到溶骨性破壞、骨質(zhì)硬化、死骨[7]。較有特點(diǎn)的骨質(zhì)破壞表現(xiàn)為細(xì)小篩孔樣、蟲蝕樣病變。在骨質(zhì)破壞區(qū)可見斑點(diǎn)狀骨質(zhì)硬化，或在周邊呈現(xiàn)硬化帶，發(fā)生于椎體時(shí)可呈“象牙椎”樣改變。于寶海等[8]認(rèn)為浮冰征是PBL較為特殊的一種征象，即大范圍的骨質(zhì)破壞區(qū)內(nèi)存在高密度的殘余骨或死骨，對(duì)診斷具有一定的提示意義。病骨旁可出現(xiàn)與骨質(zhì)破壞不匹配的巨大軟組織腫塊。PBL在MR上表現(xiàn)為T1WI呈低信號(hào)，T2WI的表現(xiàn)存在爭議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為T2WI上呈不均勻中等信號(hào)為主，在彌散加權(quán)成像上彌散系數(shù)較低。治療后彌散系數(shù)的增加與腫瘤壞死相關(guān)，通常與18F-FDG- PET/CT掃描上18F-FDG 攝取減少一致[9]。MR對(duì)骨皮質(zhì)破壞、瘤內(nèi)纖維化、骨小梁及骨髓侵犯的顯示具有優(yōu)勢。MR較CT能更早的發(fā)現(xiàn)早期浸潤性骨質(zhì)破壞及“骨皮質(zhì)開窗征”，對(duì)軟組織腫塊的范圍更為敏感。而CT在骨膜反應(yīng)、死骨的檢出上具有優(yōu)勢，二者應(yīng)結(jié)合進(jìn)行。18F-FDG-PET/CT能提供功能和解剖信息，其敏感性優(yōu)于CT及MR。該患PET/CT發(fā)現(xiàn)右側(cè)股骨髓腔糖代謝增高，考慮為淋巴瘤累及，而CT表現(xiàn)為右側(cè)股骨髓腔內(nèi)密度高于對(duì)側(cè)，容易漏診(圖4)。與CT相比，PET/CT掃描使42%的淋巴瘤患者分期上升[10]。在PET/CT掃描上骨病變表現(xiàn)為放射性攝取增高，放射性濃聚范圍常比CT上的病變范圍大。研究發(fā)現(xiàn)[11]，與多發(fā)骨病變相比，一些單骨病變具有更高的SUV值。SUV值與腫瘤惡性程度、增殖活性密切相關(guān)。Lugano會(huì)議推薦PET/CT作為初始評(píng)估、分期及評(píng)效的標(biāo)準(zhǔn)檢查。

右側(cè)股骨髓腔密度增高影，平均CT值30 HU，左側(cè)股骨髓腔平均CT值-50 HU。PET/CT示右側(cè)股骨髓腔斑片狀密度增高影，將PBL定義為淋巴瘤累及一處骨骼不伴有區(qū)域淋巴結(jié)受累，或累及多處骨骼不伴有內(nèi)臟器官、淋巴結(jié)受累[3]。而最新版的WHO標(biāo)準(zhǔn)并未給出疾病的定義標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為PBL應(yīng)包括單發(fā)骨受累伴或不伴區(qū)域淋巴結(jié)受累，或多發(fā)骨受累不伴區(qū)域淋巴結(jié)、內(nèi)臟器官受累。彌漫性淋巴瘤伴骨骼受累、軟組織/淋巴結(jié)/內(nèi)臟器官受累伴浸潤?quán)徑菓?yīng)歸為繼發(fā)性骨淋巴瘤。而臨床實(shí)踐中診斷可能存在許多困難，如發(fā)生在鼻-副鼻竇骨的淋巴瘤與副鼻竇黏膜表面的淋巴瘤很難區(qū)分，脊柱骨或附近軟組織的淋巴瘤也難以鑒別原發(fā)部位。

PBL的臨床分期多采用Ann Arbor分期，但存在一定的局限性。國際結(jié)外淋巴瘤研究小組(The International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG)提出了IELSG分期系統(tǒng)[12](表1)，對(duì)骨淋巴瘤治療策略制定和預(yù)后判斷具有一定的價(jià)值。其中IE/IIE期為局限期。多數(shù)骨DLBCL為IE-IIE期。隨著影像學(xué)和功能成像的進(jìn)步，多灶性骨病變的檢出率也越來越高。

表1 骨淋巴瘤分期系統(tǒng)

由于原發(fā)性骨淋巴瘤的發(fā)病率低，進(jìn)行前瞻性研究比較困難。關(guān)于該病的診斷和治療的文獻(xiàn)較少，多為小樣本、回顧性研究，其中部分為大范圍使用利妥昔單抗和PET/CT之前的報(bào)道，證據(jù)水平較低。手術(shù)和放療的作用、最有效的免疫化療組合、預(yù)后因素等問題懸而未決。手術(shù)在PBL中的作用主要是病理性骨折、脊髓壓迫的處理。Guzik G[13]認(rèn)為可根治性切除的患者手術(shù)治療可顯著改善預(yù)后，而放療與廣泛的疾病復(fù)發(fā)相關(guān)，只在姑息性治療患者中推薦。本病例因就診時(shí)已出現(xiàn)脊髓壓迫，故而行手術(shù)治療。Cahua Y Me 等[14]回顧性分析了6例PBL，認(rèn)為局限期PBL采用R-CHOP方案聯(lián)合足劑量的RT治療預(yù)后良好。IELSG-14研究[15]建議以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療，繼之受累野放療作為原發(fā)性骨DLBCL的一線治療，ORR達(dá)90%，5年OS達(dá)84%，并且化療序貫放療優(yōu)于放療序貫化療。而利妥昔單抗廣泛應(yīng)用之后，放療是否必要，一項(xiàng)大樣本回顧性研究[16]顯示，2000年之前確診的患者中接受放療的患者中位生存期高于未接受放療的患者，而2000年之后確診的患者中兩組中位生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Randa Tao[17]回顧性分析了102例PBL發(fā)現(xiàn)，接受鞏固放療可改善PFS和OS。PBL約2.5%出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及[15]，是否需要預(yù)防性鞘內(nèi)注射尚未達(dá)成共識(shí)，但對(duì)累及顱骨、脊柱的高危患者推薦進(jìn)行中樞預(yù)防。IPI評(píng)分、病理類型、軟組織受累等因素在預(yù)后中具有一定的指導(dǎo)意義?？傊琍BL的治療和預(yù)后因素還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以達(dá)成共識(shí)。

多重原發(fā)惡性腫瘤(MPMTs)分為同時(shí)癌(SC)和異時(shí)癌(MC)，SC發(fā)生在6個(gè)月內(nèi)，MC發(fā)生必須間隔半年以上。一項(xiàng)研究[18]統(tǒng)計(jì)顯示MPMTs的患病率為1.09%。向銘[19]報(bào)道了1例原發(fā)骨淋巴瘤合并胃癌，推測其發(fā)病機(jī)制可能與遺傳學(xué)、基因、免疫、醫(yī)源性及生活環(huán)境等因素相關(guān)。Pantoja P等[20]報(bào)道了一例NHL伴大腸癌的病例，推測可能是淋巴瘤抑制免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致了大腸癌的發(fā)生。MPC在治療上存在一定的挑戰(zhàn)性。SC應(yīng)首先治療危及生命的腫瘤或預(yù)后不良的腫瘤，需要綜合考慮每種腫瘤的手術(shù)切除、放療、化療等治療手段，以制定最佳的治療方式。對(duì)于本病例來說甲狀腺乳頭狀癌惡性程度更低，以外科手術(shù)為主，所以優(yōu)先治療淋巴瘤。

總之，原發(fā)性骨淋巴瘤較為少見，合并雙重癌的更罕見，容易出現(xiàn)誤診及漏診。通過本病例的學(xué)習(xí)提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，掌握疾病的特點(diǎn)，綜合考慮，以制定最佳的診治方案。