張 瀅，梁 楠，孫 輝

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科，吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學重點實驗室，吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室,吉林 長春130033)

甲狀腺癌(Thyroid Cancer,TC)是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，約占全世界所有癌癥的2.1%。在我國，甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年增高趨勢，并且已經(jīng)成為增長速度最快的惡性腫瘤[1]，然而其發(fā)病機制尚未完全闡明。TC通常以炎癥免疫細胞浸潤為特征，一些研究顯示，自身免疫性甲狀腺疾病(例如橋本甲狀腺炎和Grave’s病)與TC風險升高相關(guān)[2]。細胞因子是由正常組織細胞、免疫細胞、炎癥細胞乃至腫瘤細胞等各類細胞分泌的小分子蛋白，通過與細胞表面或細胞內(nèi)受體結(jié)合而對細胞信號轉(zhuǎn)導產(chǎn)生特定的影響，同時也是免疫系統(tǒng)中最重要的效應分子和信使分子之一。在甲狀腺中，組織浸潤的免疫細胞和甲狀腺濾泡細胞能夠分泌細胞因子，從而參與自身免疫性炎癥和惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]。近年來，許多實驗與流行病學證據(jù)表明炎癥與包括甲狀腺癌在內(nèi)的各類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[4]。慢性自身免疫性甲狀腺炎與甲狀腺癌之間存在明顯的聯(lián)系，這種聯(lián)系也體現(xiàn)在細胞因子的分泌與相互作用[4]。甲狀腺癌免疫微環(huán)境中的細胞因子網(wǎng)絡(luò)通過誘導基因組不穩(wěn)定、腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、免疫逃逸和腫瘤相關(guān)的增殖和凋亡發(fā)揮對腫瘤的促進或抑制的作用[5]。因此本文主要綜述了細胞因子在甲狀腺癌發(fā)病機制與臨床診療中的重要作用，并對細胞因子在未來甲狀腺癌診治方面的潛能進行了展望。

1 細胞因子與甲狀腺癌發(fā)生機制

IL-4和IL-13都是Th2型免疫反應的特征性細胞因子。在T淋巴細胞中，IL-4介導幼稚CD4+T細胞向Th2型細胞的轉(zhuǎn)化；而在巨噬細胞中，IL-4和IL-13介導巨噬細胞的選擇性激活[6]，表現(xiàn)出類似于M2的表型，發(fā)揮促腫瘤的作用[7]。2003年研究人員發(fā)現(xiàn)IL-4在甲狀腺癌細胞中發(fā)揮抗凋亡的作用[8]。2015年，有研究人員證明IL-4Rα在甲狀腺癌組織中過表達，而IL-4R的其他兩個亞基與IL-13受體α1(IL-13Rα1)表達較弱或不存在[9]。另有研究表明與癌旁組織相比，IL13Rα2和VEGF在甲狀腺乳頭狀癌(PTC)中表達上調(diào)。敲低甲狀腺乳頭狀癌細胞中的IL13Rα2能夠抑制Caspase 3和Caspase 9的活性，并降低VEGF，VEGFR2，MMP2和MMP9的表達，從而導致癌細胞增殖和侵襲受抑制，并誘導癌細胞凋亡[10]。Ameziane-El-Hassani R等人觀察到甲狀腺細胞暴露于IR會促進IL-13的產(chǎn)生，從而通過激活p38 MAPK使細胞內(nèi)活性氧(ROS)含量升高。這種機制可能是導致遺傳不穩(wěn)定乃至腫瘤發(fā)生的原因[11]。

圖1 甲狀腺癌免疫微環(huán)境中的細胞因子

IL-8/CXCL8可以由TC細胞和腫瘤浸潤的免疫細胞在正?；蛱囟ù碳さ臈l件下分泌產(chǎn)生[12]。它的功能強大，既有炎癥趨化作用，又能作為NF-κB的下游信號分子誘導血管及淋巴管生成，從而造成腫瘤轉(zhuǎn)移[13]。研究者發(fā)現(xiàn)與正常組織和甲狀腺炎相比，甲狀腺乳頭狀癌(PTC)組織中IL-8的表達最高。此外，IL-8在甲狀腺炎中的表達與正常組織相似，表明其在甲狀腺癌相關(guān)炎癥中起主要作用，而在甲狀腺炎中起次要作用[12,14]。同時，肥大細胞分泌的IL-8能夠刺激TC細胞Akt(PKB，蛋白激酶B)磷酸化以及Slug轉(zhuǎn)錄因子表達上調(diào)，從而誘導TC細胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)與甲狀腺癌干細胞(TC SC)干性的維持[13]。至今，已有許多證據(jù)從各個方面證明了IL-8與甲狀腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

TGF-β在甲狀腺乳頭狀癌中過表達[15]。研究人員發(fā)現(xiàn)，在正常的甲狀腺細胞中，TGF-β/Smad抑制p27/CDKN1B基因，激活CDK2依賴的Smad3磷酸化，從而誘導p50/NFκB依賴的凋亡調(diào)節(jié)劑BAX(Bcl-2-associated X protein，Bcl-2相關(guān)X蛋白)上調(diào)和凋亡；而在甲狀腺癌細胞中，癌基因激活阻止了TGF-β/Smad依賴的p27抑制和CDK2/Smad3磷酸化，導致p65/NFκB上調(diào)，從而抑制BAX，誘導細胞周期蛋白D1(cyclin D1)并促進TGF-β依賴的腫瘤生長[15]。鈉碘同向轉(zhuǎn)運體(NIS)是一種固有的質(zhì)膜蛋白，介導碘化物向甲狀腺和一些甲狀腺外組織的主動轉(zhuǎn)運。TGF-β/Smad在轉(zhuǎn)錄水平上抑制正常甲狀腺濾泡細胞[16,17]和甲狀腺癌細胞[17-18]中NIS的表達，造成甲狀腺細胞去分化和放射性碘抵抗。Riesco-Eizaguirre G研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E突變能夠抑制NIS的轉(zhuǎn)錄，同時阻礙NIS在質(zhì)膜上定位[19]。此后，他提出BRAFV600E突變對NIS的抑制作用是通過誘導甲狀腺癌細胞分泌TGF-β而實現(xiàn)的[18]。然而，Wang P等人在TGF-β與BRAFV600E突變之間未觀察到顯著的聯(lián)系，他們認為：BRAFV600E突變和TGF-β表達在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上調(diào)的同時發(fā)生可能會影響PTC的預后；但這種影響并非是通過抑制NIS表達來介導的[17]。筆者認為，無論BRAF突變?nèi)绾?，TGF-β的過度表達與甲狀腺癌侵襲性有關(guān)的事實是毋庸置疑的[20-21]。

IL-10是IL-10超家族的主要成員，該家族還包括IL-19，IL-20，IL-22，IL-24，IL26以及III型IFN-γ亞家族。許多類型的細胞均可產(chǎn)生IL-10，包括單核/巨噬細胞，樹突狀細胞(DC)，B淋巴細胞，各種調(diào)節(jié)性T細胞亞群，CD4+和CD8+T細胞以及自然殺傷(NK)細胞[22]。IL-10早年被認為是一種免疫抑制性細胞因子，在腫瘤免疫微環(huán)境中抑制免疫反應從而造成腫瘤細胞的免疫逃逸。2006年，意大利巴勒莫大學的Matilde Todaro 提出甲狀腺癌細胞的存活和生長依賴自分泌的IL-10。2017年，Cunha LL，Morari EC等研究者回顧性研究了就診于巴西卡馬戈癌癥中心頭頸外科的162例甲狀腺癌患者，發(fā)現(xiàn)IL-10在甲狀腺癌中的高表達與腫瘤侵襲性及不良預后有關(guān)[23]。早在2006年研究人員發(fā)現(xiàn)暴露于IL-4和IL-10的人類乳頭狀(PTC)，濾泡狀(FTC)和未分化(ATC)甲狀腺癌細胞，抗凋亡蛋白Bcl-2，Bcl-xL，cFLIP和PED/PEA-15的表達上調(diào)，從而阻礙化學治療劑誘導的甲狀腺細胞凋亡[24]。然而除了上述支持IL-10促進甲狀腺癌增殖侵襲的研究外，近期有研究人員發(fā)現(xiàn)IL-10能導致合并HT的PTC組織標本中癌細胞上的MHC I類分子表達提高，并誘導腫瘤免疫反應[25]。至此，IL-10在甲狀腺腫瘤免疫中的潛在機制仍有待進一步研究。

IL-17細胞因子超家族包括6種蛋白質(zhì)分子(IL-17A至IL17F)和5種受體(IL-17RA至IL-17RE)，主要由CD4+Th17細胞分泌，但在人體內(nèi)也已鑒定出產(chǎn)生IL-17的其他CD8+T細胞。有文獻表明IL-17RB還可通過ERK1/2途徑介導MMP-9表達，從而促進TC細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[26]。與非腫瘤性病變組織相比，甲狀腺癌組織的IL-17表達率明顯升高[27]。免疫組織化學檢測顯示，在各型甲狀腺腫瘤以及病變周圍的淋巴組織中，所有細胞的IL-17和IL-23均為陽性[27]。2019年，Zhang N等人分析TC合并橋本氏甲狀腺炎(HT)患者術(shù)后血清IL-17，TNF-α水平與預后之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-17和TNF-α高表達組的存活率低于低表達組，這意味著IL-17和TNF-α可以作為TC合并HT患者預后的潛在預測指標[28]。

表1 甲狀腺癌相關(guān)細胞因子及作用機制

2 細胞因子與甲狀腺癌診斷

Martins MB 等人研究發(fā)現(xiàn)血清白介素可有助于甲狀腺癌持續(xù)或復發(fā)的早期診斷[29]。測量患者血清IL-2、IL-12、IL-6和IL-8的水平還可輔助TC的鑒別診斷[29]。2015年，有研究者證明IL-10，IL-4和高敏感性CRP可作為伴或不伴HT的PTC持續(xù)或復發(fā)的潛在血清生物標志物。Jiang G等研究者發(fā)現(xiàn)與對照組相比，TC患者的血清IL-17濃度升高，并與循環(huán)Th17細胞的百分比成正相關(guān)[30]。Provatopoulou X測量了10種白介素在甲狀腺良性和惡性疾病患者血清中的水平，發(fā)現(xiàn)IL-6，IL-7，IL-10和IL-13水平明顯升高，IL-8水平顯著降低，血清IL-13和IL-8的組合在判別甲狀腺良惡性疾病中非常有效(AUC 0.90)[31]。然而筆者認為由于白介素等細胞因子普遍存在于人體組織與外周血中，缺乏甲狀腺特異性，且受到炎癥及其他疾病影響較大，因此其用于診斷的實踐性尚待考量。

3 細胞因子與甲狀腺癌靶向治療

盡管分化型甲狀腺癌的預后較好，仍有約15%-20%的分化型甲狀腺癌最終發(fā)展成為碘難治性甲狀腺癌，對患者的最終生存造成威脅。在分子靶向治療不斷發(fā)展的今天，已經(jīng)批準上市的兩種針對碘難治性甲狀腺癌的靶向治療藥物索拉菲尼和樂伐替尼，以及針對髓樣癌的凡德他尼和卡博替尼，為這類患者群體提供了新的治療思路。但由于這類藥物的低效能和對其他分子信號轉(zhuǎn)導的影響，其對患者總體生存率的改善并不明顯。這促使人們尋求這些藥物以外的針對晚期甲狀腺癌的新型治療策略。如今，研究者們對甲狀腺癌免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡與腫瘤微環(huán)境相互作用的日益了解，將甲狀腺癌的治療引入了癌癥免疫治療的領(lǐng)域。

4 小結(jié)與展望

對于細胞因子，人們更多的將它們與炎癥聯(lián)系起來，而對炎癥與腫瘤關(guān)系的討論也經(jīng)久不衰。目前，為大多數(shù)研究者所公認的是，炎癥能夠在腫瘤局部建立免疫耐受，使得腫瘤細胞逃脫機體正常的免疫監(jiān)視，即腫瘤的“免疫逃逸”。對于甲狀腺癌來說，其腫瘤微環(huán)境中炎性細胞和相關(guān)細胞因子在腫瘤的發(fā)生、進展，侵襲和轉(zhuǎn)移中可能發(fā)揮著更為重要的作用。然而令研究者感到困惑的是，甲狀腺癌微環(huán)境中的許多炎性細胞因子已被證明與腫瘤細胞擴增，腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移和不良預后有關(guān)；但同時，一些研究也證明了合并自身免疫性炎癥的甲狀腺癌患者的生存時間更長、疾病持續(xù)/復發(fā)率更低。本綜述總結(jié)了近年來國內(nèi)外研究者們對于甲狀腺癌相關(guān)細胞因子的研究進展，討論了不同細胞因子在甲狀腺癌中的功能調(diào)節(jié)機制和應用。無論是作為術(shù)前診斷和治療決策判定的分子標志物，還是預后的預測因子，亦或是免疫治療的靶點，細胞因子在甲狀腺癌中的應用前景都十分廣闊，與此同時相伴的還有在甲狀腺炎癌轉(zhuǎn)化方面亟待發(fā)掘與探索的未知天地。