章榮華，陳 丞，邵先安，朱先存，王 靜，葉長(zhǎng)青

0 引 言

心力衰竭是多種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段，是全球慢性心血管疾病防治的重要內(nèi)容。歐美流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示成人心衰患病為1%～2%[1]。心衰正嚴(yán)重威脅人類身體健康，具有較高的發(fā)病率和死亡率。由于心衰復(fù)雜的病理機(jī)制和表現(xiàn)異質(zhì)性，因此對(duì)于早期識(shí)別心衰及采取合理治療措施顯得尤為重要。非侵入性診斷心衰的方法除了超聲心動(dòng)圖以外，BNP/NT-proBNP是目前最有價(jià)值的心衰診斷生物標(biāo)志物，可用于多種類型心衰(包括無(wú)癥狀性心衰、慢性失代償性心衰和急性失代償性心衰)的診斷[2]。當(dāng)室壁張力升高時(shí)，刺激BNP基因高表達(dá)，大量合成BNP分泌入血。因此心室負(fù)荷和室壁張力的改變是刺激BNP分泌的主要條件[3]。血清BNP/NT-proBNP水平在一定程度上反映心力衰竭患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后，患者的紐約心功能分級(jí)、舒張末壓、血流動(dòng)力學(xué)紊亂程度均與之密切相關(guān)[4]。有研究顯示，BNP水平每升高100 pg/mL,死亡風(fēng)險(xiǎn)升高35%[5]。然而近年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)觀察到少部分終末期心衰患者腦鈉肽水平并不高，反而異常低，且增加了病死率[6]。目前針對(duì)這類患者的研究資料較少，本研究擬探究N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、腦鈉肽(BNP)水平低于診斷閾值的終末期心衰患者的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2018年8月至2021年12月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○二醫(yī)院心內(nèi)科收治的153例慢性心力衰竭患者(NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí))，所有患者均按照Framingharm診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為心力衰竭[7]。診斷要點(diǎn)：①左心衰竭：勞力性呼吸困難、咳嗽、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、心臟擴(kuò)大、肺部啰音、奔馬律和肺靜脈淤血。②右心衰竭：靜脈壓增高(>16 mmHg)肝腫大、體位性水腫。紐約心臟病學(xué)會(huì)的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NYHA)：Ⅲ級(jí)：患者有心臟病，以致體力活動(dòng)明顯受限制。休息時(shí)無(wú)癥狀，但小于一般體力活動(dòng)即可引起過(guò)度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅳ級(jí)：患者有心臟病，休息時(shí)也有心功能不全或心絞痛癥狀，進(jìn)行任何體力活動(dòng)均使不適增加。將心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)定義為終末期心衰[7]。其中心功能Ⅲ級(jí)40例，Ⅳ級(jí)113例。按照中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，合并高脂血癥者38例，非高脂血癥118例；按照腦鈉肽復(fù)合界值法[2](BNP<100 pg/mL、NT-proBNP<450 pg/mL(<50歲)、NT-proBNP<900 pg/mL(50～75歲)、NT-proBNP<1800 pg/mL(>75歲)；低于該診斷標(biāo)準(zhǔn)的定義為低腦鈉肽組共45例，高于該標(biāo)準(zhǔn)的定義為高腦鈉肽組共108例(BNP/NT-proBNP統(tǒng)稱為腦鈉肽)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①瓣膜性心臟病患者；②有自身免疫性疾病或者原發(fā)性肝或腎臟疾?。虎蹛盒阅[瘤患者；④急性心衰患者；⑤使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉或重組人腦利鈉肽藥物患者；⑥急性肺部炎癥或慢阻肺急性發(fā)作期患者。本研究符合赫爾辛基宣言關(guān)于醫(yī)學(xué)研究的基本原則，并獲解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2022-010)。

1.2 方法統(tǒng)計(jì)入組患者血常規(guī)、生化、BNP/NT-proBNP水平及心臟超聲參數(shù)。血清標(biāo)志物檢測(cè)：入選患者在入院次日清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、生化指標(biāo)、BNP或NT-proBNP；化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)BNP、NT-proBNP(其試劑盒分別由美國(guó)雅培公司及深圳新產(chǎn)業(yè)公司提供)。心臟超聲參數(shù)測(cè)定：使用彩色多普勒超聲診斷儀(PhILIPS EPIQ7公司)采用經(jīng)胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面腔觀，測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVDs)、左房舒張末期內(nèi)徑(LADd)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)變量用例(%)表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以百分位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較用非參數(shù)檢驗(yàn)(U檢驗(yàn))，采用多因素Logistic逐步回歸分析腦鈉肽低于閾值的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，計(jì)算OR值及95%可信區(qū)間，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(雙尾檢驗(yàn))。采用Spearman相關(guān)分析分別比較BNP/NT-proBNP與TC、LDL-C、TG之間的相關(guān)性。P<0.05表示兩因素存在顯著相關(guān)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線資料比較2組患者的性別、年齡、合并癥(房顫、糖尿病)、血紅蛋白、腎功能、C反應(yīng)蛋白差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),而在血脂、心功能分級(jí)及LVDd、LVDs、LADd、LVEF上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。合并高脂血癥患者共38例(24.8%)，其中低腦鈉肽組20例(44.4%)，高腦鈉肽組18例(16.7%)，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 入組慢性心力衰竭患者的臨床基線資料比較

2.2 Spearman相關(guān)性分析將入選所有患者BNP/NT-proBNP與TC、TG、LDL-C 進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析顯示，NT-proBNP與TC(r=-0.3961,P<0.0001)、TG(r=-0.3145,P=0.0012)、LDL-C(r=-0.3923,P<0.0001)均呈顯著的負(fù)相關(guān)；BNP與TC(r=0.0244,P=0.8662)、LDL-C(r=0.0293,P=0.8400)相關(guān)性分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與TG(r=-0.3050,P=0.0331)呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)圖1。

圖1 慢性心力衰竭患者BNP/NT-proBNP與TC、TG、LDL-C Spearman相關(guān)性分析

2.3 Logistic多因素回歸分析在低腦鈉肽組患者中，高脂血癥：OR=3.006，P<0.05；左房舒張末期內(nèi)徑：OR=0.419，P<0.05。因此高脂血癥和小LADd是低腦鈉肽患者的風(fēng)險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 慢性心力衰竭低腦鈉肽組患者Logistic多因素回歸分析

3 討 論

本研究顯示，在153例心衰患者中，45例(29.4%)終末期心衰患者BNP/NT-proBNP低于心衰的診斷閾值。Bachmann等[9]報(bào)道心衰住院患者中，有0.1%至1.1%患者的BNP低于檢驗(yàn)的極限。在心衰住院患者中，心臟結(jié)構(gòu)/功能異?；蜓簞?dòng)力學(xué)異常的患者中低水平BNP心衰患者比例分別為4.9%、14%和16.3%。Verbrugge等[10]研究發(fā)現(xiàn)在射血分?jǐn)?shù)保留(HFpEF)心衰患者中腦鈉肽表現(xiàn)正常，與沒(méi)有心衰的患者相比，其死亡或心衰的再入院風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍。文獻(xiàn)報(bào)道在擴(kuò)心病終末期心衰患者中也存在低BNP現(xiàn)象，并發(fā)現(xiàn)BNP與死亡率的關(guān)系呈現(xiàn)U型趨勢(shì)，BNP<400 pg/mL或>3000 pg/mL全因死亡率增加，提示BNP水平極低的心衰患者同樣存在預(yù)后不良[6]。心衰患者中低BNP現(xiàn)象開(kāi)始受到人們的關(guān)注。

由于血漿腦鈉肽濃度除了受心臟影響之外，還受其他因素的調(diào)節(jié)，比如年齡、性別、肥胖、腎功能不全等對(duì)血漿腦鈉肽濃度均有影響。隨著年齡增大而增高，但在肥胖患者中可能偏低[11]。正常女性BNP/NT-proBNP較男性高，可能與雌激素水平相關(guān)[12]。而本研究結(jié)果顯示腦鈉肽水平與血脂和左房?jī)?nèi)徑均存在一定相關(guān)性。本研究觀察到高脂血癥是腦鈉肽水平低于診斷閾值的終末期心衰患者的風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=3.006，P<0.05)。本研究分別對(duì)TC、TG、LDL-C與BNP/NT-proBNP做了SPearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)這三個(gè)血脂指標(biāo)與NT-proBNP均呈反比例關(guān)系。TC(r=-0.233,P=0.018)、TG(r=-0.239,P=0.015)、LDL-C(r=-0.209,P=0.034)均呈顯著的負(fù)相關(guān)。而B(niǎo)NP與血脂之間的相關(guān)性研究在日本的一項(xiàng)小樣本研究中首次報(bào)道了缺血性心肌病及心律失?；颊咧?，TC、ApoA2, ApoB與BNP水平同樣呈負(fù)相關(guān)[13]。研究表明血脂代謝受固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(SREBPs)的表達(dá)調(diào)控，它是體內(nèi)一個(gè)重要的核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其過(guò)度表達(dá)將引起脂質(zhì)代謝紊亂，使脂肪在非脂肪組織中過(guò)度累積，造成肥胖、胰島素抵抗的脂肪肝等代謝性疾病[14]；Park等[15]發(fā)現(xiàn)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(SREBPs)表達(dá)在心臟神經(jīng)系統(tǒng)中同樣發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其降低將導(dǎo)致心臟副交感神經(jīng)系統(tǒng)障礙。而自主神經(jīng)功能失衡是心衰患者的重要特征之一，表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性過(guò)高和副交感神經(jīng)活性受抑，心功能惡化導(dǎo)致BNP水平升高。因此PPARs-PTEN-PI3K/Akt-SREBPs信號(hào)通路可能在心功能與血脂之間起到橋梁作用。

本研究顯示,高腦鈉肽組LVDd、LVDs、LADd均較低腦鈉肽組偏高，其中小LADd(OR=0.419，P<0.05)是低腦鈉肽患者的風(fēng)險(xiǎn)因素。研究表明，在射血分?jǐn)?shù)保留(HFpEF)患者在左心房容積指數(shù)(LAVi))與NT-proBNP相關(guān)[16]，左心房大小與BNP呈正相關(guān)[17]，LAVi在年齡>44歲舒張功能受損心衰患者中，左房直徑提示預(yù)后[18]。其可能的機(jī)制為左室舒張功能受損早期，左心房容積和直徑仍處于正常，但左室順應(yīng)性降低，舒張末壓增高，左心室充盈壓相應(yīng)增加，導(dǎo)致左心房后負(fù)荷加大，左心房發(fā)生重構(gòu)，隨著左心房的增大，左心房受到牽張，BNP分泌量增加所致[19]。因此左心房的結(jié)構(gòu)和功能可以反映左室舒張功能障礙心力衰竭患者的進(jìn)程。而在低腦鈉肽組LVEF[66(57，71)%]明顯高于高鈉肽組[49(35，64)%](P<0.001)，表明腦鈉肽水平表現(xiàn)正?；蚱偷男乃セ颊叨鄶?shù)為射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HFpEF)，這與Verbrugge等[10]研究發(fā)現(xiàn)HFpEF患者腦鈉肽水平可以表現(xiàn)為正常的結(jié)論一致。文獻(xiàn)報(bào)道腦鈉肽缺乏可能原因一方面是HFpEF表現(xiàn)的心室肌細(xì)胞肥大，心室厚度增加，心肌細(xì)胞纖維化，心室不擴(kuò)張，進(jìn)展緩慢[20]。另一方面與肥胖、遺傳(NPPB基因中的多態(tài)性)、非洲血統(tǒng)、女性雌激素增加、胰島素抵抗、皮質(zhì)醇增多癥和某些藥物(如螺內(nèi)酯)等多種因素相關(guān)[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)終末期心衰患者的BNP/NT-proBNP水平并不一定升高，有時(shí)低于診斷閾值，而這部分患者表現(xiàn)為高脂血癥以及左房舒張末期內(nèi)徑小，因此對(duì)于具有以上臨床特征的心衰患者，其腦鈉肽(BNP/NT-proBNP)水平不能真實(shí)反映患者的心衰嚴(yán)重程度，需結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、心臟超聲等綜合判斷。且低腦鈉肽水平可能帶來(lái)一系列不良后果，如高血壓、水鈉儲(chǔ)溜和代謝不健康的脂肪組織增加，過(guò)多的胸壁和心外膜脂肪可增加心包的限制等[10]。這也強(qiáng)調(diào)了在臨床工作中對(duì)于腦鈉肽正常的心衰患者不容忽視。而血脂水平與BNP/NT-proBNP之間是否具有相互調(diào)控的作用，還有待進(jìn)一步研究。本研究的局限性在于研究樣本量偏少，對(duì)病死率及預(yù)后未做進(jìn)一步探究。以上結(jié)論有待在大樣本、長(zhǎng)隨訪間期的臨床數(shù)據(jù)中進(jìn)一步驗(yàn)證。