姚 婷 石 穎 張 燕 姜 攀

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是一組病因不明、具有高度異質(zhì)性的以慢性滑膜炎為主要特征的最常見的兒童期慢性風(fēng)濕性疾病[1]。目前JIA尚無治愈手段，持續(xù)的活動性疾病和未受控制的滑膜炎癥會引起關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)進(jìn)行性損傷，定期評估JIA患兒的疾病活動水平對于監(jiān)測疾病的病程和指導(dǎo)治療至關(guān)重要[2]。近年來肌肉骨骼超聲(musculoskeletal ultrasound, MSUS, 以下簡稱肌骨超聲)已廣泛應(yīng)用于成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)患者，用于檢測RA患者的滑膜炎、骨侵蝕等關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)，且肌骨超聲半定量評分與臨床評估RA疾病活動度有良好的相關(guān)性[3]。目前肌骨超聲用于評估JIA的研究較少，主要為超聲檢查JIA的聲像圖特征及在JIA中的診斷價值[4]。有研究證實肌骨超聲可作為JIA早期診斷、評價疾病活動度及隨訪中評估療效的重要工具[5]。本研究應(yīng)用肌骨超聲評估JIA疾病活動情況，旨在為臨床評估和隨訪JIA疾病活動度提供影像學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1.臨床資料：選取2020年6月～2021年12月筆者醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科住院或門診收治的符合國際風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)盟(International League of Associations for Rheumatology, ILAR) JIA診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)的患兒35例，其中男性12例，女性23例，患者年齡1～16歲，平均年齡為9.54±4.57歲，最小起病年齡18個月，病程2個月～8年，其中少關(guān)節(jié)炎型21例，多關(guān)節(jié)炎型14例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①全身型、與附著點炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎；②明確原因所致的關(guān)節(jié)腫脹，如感染、風(fēng)濕病、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎等；③骨腫瘤者；④臨床資料不完善者。收集患兒的實驗室檢查結(jié)果，包括白細(xì)胞計數(shù) (white cell count， WBC)、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板計數(shù)(platelet count, PLT)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)及細(xì)胞因子白介素(interleukin, IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、干 擾 素-γ(interferon-γ, IFN-γ)。本研究已獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理審批號: 2021-YX- 172)，患兒家屬均簽署知情同意書。

2.超聲儀器與檢查：使用美國GE公司生產(chǎn)的LOGIQ E9型超聲診斷儀的線陣探頭[(6～15)MHz]，選擇肌肉骨骼條件。小兒風(fēng)濕科醫(yī)生根據(jù)患兒的主訴和體格檢查確定受累關(guān)節(jié)，然后由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)生對受累關(guān)節(jié)進(jìn)行MSUS檢查。根據(jù)風(fēng)濕病學(xué)結(jié)果測量 (Outcomes Measure in Rheumatology, OMERACT)兒科超聲工作組關(guān)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)化程序掃描[6]。掃描范圍包括JIA常見受累的四肢大關(guān)節(jié)，包括雙腕、肘、髖、膝、踝。記錄受累關(guān)節(jié)的聲像圖特征。

3.超聲半定量評分標(biāo)準(zhǔn)：OMERACT兒科超聲工作組定義了用于評估滑膜積液和滑膜增生嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)，灰階(grey-scale, GS)和能量多普勒(power Doppler, PD)信號超聲嚴(yán)重程度分級0～3級[7]。GS分級：0級為無滑膜積液或滑膜增生；1級為滑膜積液和(或)滑膜增生引起關(guān)節(jié)隱窩輕微改變；2級為滑膜積液和(或)滑膜增生引起關(guān)節(jié)隱窩中度改變；3級為滑膜積液和(或)滑膜增生引起關(guān)節(jié)隱窩重度改變；PD分級：0級為滑膜內(nèi)未見多普勒信號；1級為滑膜內(nèi)檢測到至多3處多普勒信號；2級為滑膜內(nèi)檢測到3處以上多普勒信號，但血流信號<30%的滑膜區(qū)域；3級為滑膜內(nèi)血流信號≥30%的滑膜區(qū)域。受累關(guān)節(jié)選擇GS+PD=GSPD值最高的關(guān)節(jié)作為指標(biāo)關(guān)節(jié)，如果有兩個關(guān)節(jié)GSPD評分相同，選擇PD評分較高的關(guān)節(jié)作為指標(biāo)關(guān)節(jié)。記錄52次就診指標(biāo)關(guān)節(jié)的MSUS參數(shù)(GS、PD、GSPD)。

4.疾病活動指數(shù)評分方法：10處幼年關(guān)節(jié)炎疾病活動度評分(Juvenile Arthritis Disease Activity Score 10, JADAS10)由4個單獨的衡量指標(biāo)組成[8]，包括①醫(yī)生對疾病活動的整體評估(0～10分)：采用10cmVAS直觀類比量表，0分無疾病活動，10分是疾病最大疾病活動；②父母/患兒對健康狀況的整體評估(0～10分)：采用10cmVAS直觀類比量表，0分極好，10分是極差；③活動性關(guān)節(jié)計數(shù)(0～10分)：指具有腫脹、壓痛或活動時疼痛、活動受限的關(guān)節(jié)數(shù)目，上限10個；④標(biāo)準(zhǔn)化ESR(0～10分)：計算公式為[ESR(mm/h)-20]/10，當(dāng)ESR<20mm/h，ESR項目取0分，當(dāng)ESR>120mm/h，ESR項目取10分。疾病活動度分組按照美國風(fēng)濕病學(xué)會2021年JADAS10的臨界值分為非活動疾病、低度活動疾病、中度活動疾病和高度活動疾病，少關(guān)節(jié)炎的JADAS10臨界值分別為1.4、4和13，多關(guān)節(jié)炎的臨界值分別為2.7、6和17[2]。

4.軀體功能評估：兒童健康評估問卷(Childhood Health Assessment Questionnaire, CHAQ)用于評估JIA患兒的關(guān)節(jié)功能，包括日常生活的8個領(lǐng)域(穿衣梳妝、起立、進(jìn)食、行走、個人衛(wèi)生、伸手取物、抓握和活動)的30個問題。每一個問題都根據(jù)4分的利克特量表進(jìn)行評分(完成無困難，完成稍困難，很困難但能完成，不能完成分別對應(yīng)0、1、2、3分)，計算8個領(lǐng)域得分的平均值，分值范圍0～3分[9]。

結(jié) 果

1.JIA患兒超聲檢查結(jié)果：本研究納入35例患兒，共就診52次，共檢測115個關(guān)節(jié)，其中非活動疾病5例，9個關(guān)節(jié)，其中2個有關(guān)節(jié)積液；活動期疾病106個關(guān)節(jié)，低度活動疾病25個關(guān)節(jié)，中度活動疾病47個關(guān)節(jié)，高度活動疾病34個關(guān)節(jié)；共檢出關(guān)節(jié)積液74個(69.81%)，其中膝關(guān)節(jié)50個，踝關(guān)節(jié)12個，肘關(guān)節(jié)6個，腕關(guān)節(jié)5個，髖關(guān)節(jié)1個，平均深度為5.79±3.30mm；滑膜增厚47個(44.34%)，其中膝關(guān)節(jié)27個，踝關(guān)節(jié)10個，腕關(guān)節(jié)5個，肘關(guān)節(jié)4個，髖關(guān)節(jié)1個，平均厚度為3.97±2.33mm，增厚滑膜內(nèi)可見血流信號21個(44.68%)；骨侵蝕2個(1.89%)。JIA患兒超聲圖像詳見圖1。

圖1 JIA患兒肌骨超聲圖像患兒，女性，13歲。多關(guān)節(jié)型(RF-)，累及左肘、雙髖、雙膝及右踝關(guān)節(jié)。A.右膝髕上囊積液；B.右膝髕上囊滑膜增生及滑膜內(nèi)血流信號；C.右踝脛距關(guān)節(jié)骨侵蝕

2.半定量評分情況：52個指標(biāo)關(guān)節(jié)中少關(guān)節(jié)炎型29個關(guān)節(jié)，多關(guān)節(jié)炎型23個關(guān)節(jié)；其中膝關(guān)節(jié)38個，踝關(guān)節(jié)6個，腕關(guān)節(jié)6個，肘關(guān)節(jié)2個。52個指標(biāo)關(guān)節(jié)的GS、PD、GSPD的平均值分別為1.04±1.07、0.29±0.67、1.33±1.53。

3.定量評估：根據(jù)疾病活動度不同，對關(guān)節(jié)積液、滑膜增厚及多普勒血流信號進(jìn)行定量比較。結(jié)果顯示，各組患兒關(guān)節(jié)積液深度、滑膜厚度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)；而且疾病活動程度越高，關(guān)節(jié)積液及滑膜增厚程度越大；疾病活動期各組患兒滑膜炎(關(guān)節(jié)積液或滑膜增厚)及滑膜內(nèi)血流信號的超聲檢出率組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表1 JIA活動期各組積液深度及滑膜厚度比較

表2 JIA活動期各組超聲表現(xiàn)檢出率比較[n(%)]

4.半定量評估：實驗室數(shù)據(jù)與MSUS參數(shù)、JADAS10評分之間Spearman相關(guān)分析顯示，WBC與PD、JADAS10評分呈正相關(guān)(P均<0.05)；Hb與PD、GSPD呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)；PLT、ESR、CRP、IL-6與GS、PD、GSPD及JADAS10評分呈正相關(guān)(P均<0.05，表3)。MSUS參數(shù)與JADAS10評分、CHAQ之間Spearman相關(guān)分析顯示，JIA患兒指標(biāo)關(guān)節(jié)GS、PD與JADAS10評分呈中度正相關(guān)(r=0.687，P<0.001；r=0.538，P<0.001)，GSPD與JADAS10評分呈強(qiáng)正相關(guān)(r=0.725,P<0.001)；JIA患兒指標(biāo)關(guān)節(jié)GS、PD及 GSPD與CHAQ呈中度正相關(guān)(均P<0.05，表4)。直線相關(guān)分析顯示JIA患兒JADAS10評分與CHAQ呈顯著正相關(guān)(r=0.638，P=0.000，圖2)。

表3 52次就診患兒實驗室數(shù)據(jù)與MSUS參數(shù)、JADAS10相關(guān)性分析

表4 52次就診患兒MSUS參數(shù)與JADAS10評分、CHAQ的相關(guān)性分析

圖2 JIA患兒JADAS10評分與CHAQ的相關(guān)性分析散點圖

討 論

ILAR定義JIA是一組病因不明，16歲以前起病、持續(xù)6周及以上且需除外其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎[10]。JIA病理特征為慢性非化膿性滑膜炎，滑膜下組織充血水腫，大量血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，致使血管翳形成，關(guān)節(jié)軟骨和骨皮質(zhì)進(jìn)行性侵蝕和破壞，甚至導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。為保證患兒生活質(zhì)量，改善預(yù)后，減少致殘率，需對患兒疾病活動度進(jìn)行準(zhǔn)確評估，及時干預(yù)治療。臨床評估JIA疾病活動水平常用JADAS評分，在不同版本的評分中，JADAS10因其比其他版本更簡單且同樣有效被更廣泛地采用[2]。患兒關(guān)節(jié)運(yùn)動減少、關(guān)節(jié)腫脹和疼痛會引起關(guān)節(jié)功能的下降，CHAQ被用于評估JIA患兒的軀體功能[9]。ILAR將JIA分為7個亞型，包括全身型、RF陰性或陽性多關(guān)節(jié)型、少關(guān)節(jié)型、與附著點炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎及未分化的關(guān)節(jié)炎。因JADAS評分及臨界值適用于少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型，本課題僅研究少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA患兒。

在臨床中雖然少關(guān)節(jié)型受累關(guān)節(jié)計數(shù)少于多關(guān)節(jié)型，但少關(guān)節(jié)型的疾病嚴(yán)重程度可能高于多關(guān)節(jié)型，因而使用受累關(guān)節(jié)的MSUS參數(shù)之和評估活動度可能會低估受累關(guān)節(jié)較少的亞型的疾病嚴(yán)重程度。Huang等[11]首次提出使用受累關(guān)節(jié)中GSPD評分最高的關(guān)節(jié)作為指標(biāo)關(guān)節(jié)來評估JIA的疾病活動性，并表明單個指標(biāo)關(guān)節(jié)肌骨超聲半定量評分系統(tǒng)具有良好的臨床應(yīng)用價值。

研究表明，MSUS在關(guān)節(jié)炎癥早期可以檢測出關(guān)節(jié)積液、滑膜增厚和骨侵蝕等，并可對疾病活動度進(jìn)行評估[5]。本研究中，MSUS對中、高度活動疾病患兒滑膜炎及滑膜血流信號的檢出率明顯高于低度活動疾病患兒，且患兒疾病活動度越高，關(guān)節(jié)積液和滑膜增厚程度越大，滑膜血流信號也越豐富，這與胡一宙等[12]研究結(jié)果一致，分析原因為中、高活動度JIA患兒病情程度較重，引起炎癥程度更重，關(guān)節(jié)疾病活動度與超聲定量評估具有一致性。有文獻(xiàn)報道，在臨床評估中肌骨超聲比體格檢查更容易發(fā)現(xiàn)亞臨床滑膜炎[13]。本研究中非活動期患兒可檢測到關(guān)節(jié)積液，筆者將在后續(xù)繼續(xù)觀察是否會復(fù)發(fā)并及時干預(yù)治療。

由于慢性炎癥通常會導(dǎo)致白細(xì)胞增多、貧血、血小板增多和ESR、CRP升高[11]。有研究表明，細(xì)胞因子表達(dá)水平的變化可進(jìn)一步導(dǎo)致疾病活動[14]。本研究將WBC、Hb、PLT、ESR、CRP及細(xì)胞因子等實驗室檢查結(jié)果納入研究，為JIA評估提供客觀指標(biāo)。本研究分析了實驗室數(shù)據(jù)與MSUS參數(shù)(GS、PD、GSPD)及JADAS10評分之間的關(guān)系，其中常見的炎性指標(biāo)ESR、CRP與MSUS參數(shù)及疾病活動度呈中度正相關(guān)；IL-6與MSUS參數(shù)及疾病活動度顯著相關(guān)，提示它可能是JIA疾病活動的一個有價值的標(biāo)志物，相關(guān)文獻(xiàn)也有類似報道[15]。

本研究進(jìn)一步分析了MSUS參數(shù)與JADAS10評分、CHAQ之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，MSUS參數(shù)與JADAS10評分、CHAQ之間呈顯著正相關(guān)(P均<0.05)，其中GSPD與疾病活動度相關(guān)性比GS或PD更好，與文獻(xiàn)報道一致[11]。在所有指標(biāo)中，雖然實驗室數(shù)據(jù)與JADAS10之間存在一定的相關(guān)性，但GSPD與JADAS10評分的相關(guān)性最好(r值最高)，這表明MSUS檢測疾病活動性比實驗室檢查更敏感。JIA疾病活動以JADAS10評分表示，身體功能以CHAQ表示。本研究分析了JADAS10評分與CHAQ之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示二者呈顯著正相關(guān)(r=0.638，P<0.001)，說明醫(yī)生評估的疾病活動狀態(tài)與JIA患兒的功能殘疾相一致。

本研究的不足之處：①研究的樣本量較?。虎诒狙芯績H納入了少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA進(jìn)行研究；③本研究中，根據(jù)小兒風(fēng)濕科醫(yī)生的建議僅對受累關(guān)節(jié)進(jìn)行MSUS檢查，可能存在選擇性偏倚。

綜上所述，肌骨超聲可清晰地顯示JIA患兒的聲像圖特征，并可提示亞臨床滑膜炎。肌骨超聲定量及半定量評分系統(tǒng)在評估JIA患兒疾病活動度中有較好的臨床應(yīng)用價值。