張春雷， 李貴新， 宋鵬， 高志成， 滿萍， 劉莉莉

（濰坊市中醫(yī)院，山東濰坊 261041）

肺癌起源于支氣管的黏膜上皮，是目前全世界發(fā)病率最高，死亡人數(shù)最多的一種惡性腫瘤，嚴重威脅人類的身心健康[1]。肺癌通常分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%左右，且超過半數(shù)患者確診時已發(fā)展至中、晚期，臨床上通常采用抗腫瘤治療為主的綜合療法[2-3]。中醫(yī)學認為，非小細胞肺癌是由于肺臟、脾臟、腎臟虧虛導致肺氣不足，日積月累，使得濕聚痰凝，氣滯血瘀，蘊結于肺，以致肺失宣發(fā)與肅降，故中醫(yī)以扶正為主、祛邪為佐治療，可取得較好療效[4]。而相關臨床研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，血清Pokemon及前梯度蛋白2（AGR2）可作為預測非小細胞肺癌的治療效果及預后的血清標志物。因此，本研究主要觀察扶正解毒湯輔助克唑替尼治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效及其對免疫功能和血清Pokemon、AGR2水平的影響，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年1月至2020年1月濰坊市中醫(yī)院收治的118例晚期非小細胞肺癌患者為研究對象，其中男性73例，女性45例，年齡（57.5±6.7）歲。根據就診先后順序，采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各59例。經統(tǒng)計學分析，2組患者的性別、年齡、病程、吸煙情況、臨床分期、病理類型等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①經病理學確診為晚期非小細胞肺癌；②臨床上有可測量病灶；③TNM分期為ⅢB期或Ⅳ期，屬晚期肺癌，無手術指征；④年齡≥18歲，預計生存時間＞3個月；⑤自愿參加本研究且均簽署相關知情同意書的患者。

1.2.2 排除標準 ①合并有嚴重的心、肝、腎等器質性病變，或伴有造血及凝血系統(tǒng)障礙的患者；②近1個月內已行抗癌藥物治療的患者；③腫瘤轉移至腦或中樞神經系統(tǒng)且不可控制的患者；④妊娠期及哺乳期婦女；⑤過敏體質及對本研究所用藥物過敏的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予克唑替尼膠囊治療。用法：克唑替尼膠囊（德國Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH生產，批準文號：H20171012；規(guī)格：250 mg/粒），口服，每次1粒，每日2次。

1.3.2 觀察組 在對照組的基礎上給予扶正解毒湯治療。方藥組成：白花蛇舌草30 g、黃芪30 g、麩炒白術20 g、八月札15 g、竹茹15 g、紫靈芝15 g、白英15 g、龍葵15 g、人參15 g、炙旋覆花15 g（包煎）、陳皮12 g、姜半夏12 g、佛手6 g、砂仁6 g（后下）。上述中藥均由濰坊市中醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，常規(guī)煎取300 mL，分早晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組患者均以1個月為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標及療效判定標準

1.4.1 實體瘤療效評價 參照人民衛(wèi)生出版社出版的《臨床中醫(yī)腫瘤學》[7]中有關肺癌的實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。腫瘤控制率（DCR）＝（CR例數(shù)＋PR例數(shù)＋SD例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候療效評價 參照江蘇科學技術出版社出版的《中醫(yī)量化診斷》[8]制定中醫(yī)證候量化評分表，根據治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況評價療效，計算公式（尼莫地平法）為：中醫(yī)證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。顯著改善：中醫(yī)證候積分減少率≥70%；部分改善：30%≤中醫(yī)證候積分減少率＜70%；無改善：中醫(yī)證候積分減少率＜30%。總改善率＝（顯著改善例數(shù)＋部分改善例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4.3 免疫功能指標檢測 分別于治療前和治療3個月后采用流式細胞儀檢測2組患者T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+值。

1.4.4 血清Pokemon和AGR2指標檢測 分別于治療前和治療3個月后采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測2組患者血清Pokemon及AGR2水平。

1.4.5 隨訪情況 所有患者治療后通過電話或門診隨訪，采用Kaplan-Meier法計算2組患者末次隨訪的無進展生存時間（PFS）。其中PFS的開始和結束時間分別指治療開始時間、疾病進展（PD）或末次隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計方法采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier生存分析進行生存曲線繪制。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.12組患者實體瘤療效比較表1結果顯示：治療3個月后，觀察組的腫瘤控制率為84.75%（50/59），對照組為74.58%（44/59），組間比較，觀察組的實體瘤療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者實體瘤療效比較Table 1 Comparison of solid tumor efficacy between the two groups of NSCLC patients [例（%）]

2.22組患者中醫(yī)證候療效比較表2結果顯示：治療3個月后，觀察組的中醫(yī)證候總改善率為77.97%（46/59），對照組為47.46%（28/59），組間比較，觀察組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者中醫(yī)證候療效比較Table 2 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of NSCLC patients [例（%）]

2.32組患者治療前后免疫功能指標比較表3結果顯示：治療前，2組患者的T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前降低，CD8+水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，觀察組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后免疫功能指標比較Table 3 Comparison of immune function indexes between the two groups of NSCLC patients before and after treatment （±s）

表3 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后免疫功能指標比較Table 3 Comparison of immune function indexes between the two groups of NSCLC patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.42組患者治療前后血清Pokemon和AGR2水平比較表4和表5結果顯示：治療前，2組患者不同腫瘤直徑、臨床分期、分化程度和病理類型的血清Pokemon、AGR2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者不同腫瘤直徑和臨床分期的血清Pokemon、AGR2水平均較治療前降低（P＜0.05），而2組患者治療前后不同分化程度和病理類型的血清Pokemon及AGR2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后組間比較，觀察組不同腫瘤直徑和臨床分期的血清Pokemon、AGR2水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清Pokemon水平比較Table 4 Comparison of serum Pokemon level between the two groups of NSCLC patients before and after treatment （±s，ng·mL-1）

表4 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清Pokemon水平比較Table 4 Comparison of serum Pokemon level between the two groups of NSCLC patients before and after treatment （±s，ng·mL-1）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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表5 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清AGR2水平比較Table 5 Comparison of serum AGR2 level between the two groups of NSCLC patients before and after treatment （±s，ng·mL-1）

表5 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清AGR2水平比較Table 5 Comparison of serum AGR2 level between the two groups of NSCLC patients before and after treatment （±s，ng·mL-1）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.52組患者生存情況比較圖1結果顯示：截止至隨訪時間，觀察組患者的中位PFS為9.0（4.2～13.3）個月，高于對照組的8.0（3.5～11.6）個月，組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

圖1 2組患者無進展生存時間（PFS）分析Figure 1 Analysis of progression-free survival（PFS）in the two groups

3 討論

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居惡性腫瘤的首位[9]。肺癌絕大多數(shù)屬于非小細胞肺癌（NSCLC），多數(shù)為老年患者，主要是因為老年人群的生理機能衰退、免疫力低下、藥物代謝功能差、骨髓儲備功能低且伴有多種基礎疾病所致[10]。研究表明，非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展與機體的免疫功能密切相關，其中細胞免疫和體液免疫在抗腫瘤中具有協(xié)同效應[11]。腫瘤患者隨著疾病進展導致免疫系統(tǒng)功能進行性下降，CD4+/CD8+比值明顯下降[12]。相關研究證實，影響非小細胞肺癌遠期生存率的關鍵指標是患者淋巴細胞的比率，且該指標是影響非小細胞肺癌預后的獨立危險因素[13]。肺癌診斷包括影像學檢查、血清學標志物檢測及病理組織學活檢。由于血清學標志物具有無輻射、價格低廉及非侵入性的優(yōu)點，因此在肺癌的篩查、診斷、治療和預后等方面應用越來越廣泛。目前，西醫(yī)對于晚期非小細胞肺癌患者尚無特效治療方法，主要以放化療等抗腫瘤治療為主[14]?？诉蛱婺崾且环NALK競爭性酪氨酸抑制劑，既能特異性靶向抑制EML4-ALK，也可抑制ROS1和c-MET等信號通路，從而抑制腫瘤細胞的增殖，促進腫瘤細胞的凋亡，且該藥具有毒性低、療效好、相對安全的優(yōu)點，是晚期肺癌患者一線治療的最佳選擇，這也是本研究將該藥作為對照藥的依據，但長期服用可產生耐藥性[15-16]。

肺癌屬于中醫(yī)學的“肺積”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等范疇[17]。迄今為止，肺癌的病因尚未完全明了，但根據患者的起病經過及臨床表現(xiàn)，大多數(shù)學者認為，本病的發(fā)生與飲食不節(jié)、外感六淫和情志憂傷等相關，其病機為各種因素引起患者正氣虛損，陰陽失調，毒邪內侵入肺，最終導致患者臟腑功能紊亂而發(fā)為本病。正氣內虛則難以固邪，致癌毒四處轉移，故中醫(yī)當以扶正祛邪、標本兼治為原則，以補氣血、滋腎陰為主[18]。本研究扶正解毒湯組方中，白花蛇舌草清熱解毒，黃芪健脾益氣，麩炒白術益氣補中，八月札涼血清熱，竹茹清熱止吐，紫靈芝益氣滋陰，白英清熱利濕，龍葵解毒活血，人參大補元氣，炙旋覆花止逆和胃，陳皮健脾燥濕，姜半夏理氣和胃，佛手降逆止嘔，砂仁散結行氣。全方合用，共奏扶正解毒、化瘀軟堅、降逆止嘔之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有增強免疫功能，使血白細胞及多核白細胞數(shù)量顯著增加，使巨噬細胞吞噬百分率及吞噬指數(shù)顯著上升，從而有效提高機體免疫力，提高CD4+及CD8+淋巴細胞水平[19]；白術能夠增強化療藥物的敏感性，增強藥物殺傷癌細胞的能力，促進骨髓造血，從而起到抗腫瘤的作用[20]；人參皂苷具有增強機體免疫功能，抗腫瘤細胞侵襲轉移及避免腫瘤細胞耐藥等作用[21]；陳皮提取物具有促進G0-G1期腫瘤細胞增多，加快癌細胞凋亡的作用[22]；姜半夏及竹茹具有促進胃腸蠕動，提高胃腸肌肉興奮性，調節(jié)激素分泌及減輕西藥毒副反應的作用[22]。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，觀察組經扶正解毒湯輔助克唑替尼治療后，患者的腫瘤控制率為84.75%（50/59），高于對照組的74.58%（44/59），其中醫(yī)證候療效的總改善率為77.97%（46/59），高于對照組的47.46%（28/59），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且觀察組患者治療后T淋巴細胞CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，表明扶正解毒湯輔助克唑替尼治療晚期非小細胞肺癌患者療效確切，具有控制病情進展、有效緩解癥狀和體征、改善機體免疫功能的作用。

Pokemon也稱OCZF、FBI-1及LRF，是一種反式激活HIV轉錄的因子[23]。Pokemon作為轉錄抑制因子POK家族成員之一，COOH端為Krtippel樣鋅指結構，具有介導與DNA的特異性識別與結合的作用。NH2端為POZ/BTB結構，具有促進二聚體形成，使組蛋白去乙?；付l(fā)揮轉錄抑制作用[24]。臨床研究證實，非小細胞肺癌患者血清中Pokemon的表達水平明顯高于正常人，且患者Pokemon的表達水平與腫瘤大小、臨床分期有關[25]。此外，研究發(fā)現(xiàn)Pokemon可能具有促進腫瘤生長及轉移的作用[26]。前梯度蛋白2（AGR2）是一種在雌激素受體陽性表達的乳腺癌細胞系MCF7中發(fā)現(xiàn)的基因，基因位于染色體7P21.3，編碼分泌性蛋白質，其異常表達可能與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移及預后密切相關[27]。臨床研究證明，肺癌患者血清AGR2水平明顯高于正常人，且分化程度越高的肺癌，AGR2水平越低[28]。此外，研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清AGR2水平與腫瘤大小、TNM分期有關，隨著腫瘤直徑增大、分期增加，血清AGR2水平增高[29]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者經扶正解毒湯輔助克唑替尼治療后，不同腫瘤直徑和臨床分期的血清Pokemon及AGR2水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明扶正解毒湯輔助克唑替尼能有效降低晚期非小細胞肺癌患者血清Pokemon及AGR2水平。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，截止至隨訪時間，觀察組患者的中位無進展生存時間（PFS）為9.0（4.2～13.3）個月，高于對照組的8.0（3.5～11.6）個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明扶正解毒湯輔助克唑替尼能有效延長晚期非小細胞肺癌患者的生存時間。

綜上所述，扶正解毒湯輔助克唑替尼治療晚期非小細胞肺癌患者療效確切，能有效控制病情進展，緩解癥狀和體征，改善機體免疫功能，降低血清Pokemon及AGR2水平，延長患者生存時間，值得臨床推廣應用。