楚淑芳， 董彥敏， 趙恒俠， 劉雪梅， 渠昕， 王高祥， 李惠林

（1.深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東深圳 518033；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210046）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）的患病人數(shù)已達(dá)4.63億，預(yù)計(jì)到2045年，全球DM患病人數(shù)將上升至6.29億。我國(guó)是全球DM患病人數(shù)最多的國(guó)家，約占全球DM總?cè)藬?shù)的1/4[1]。中國(guó)最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2017年中國(guó)成人DM患病率為12.8%[2]。其中2型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）是一種主要發(fā)生在中老年人的代謝性疾病，占DM患者的90%以上。而在T2DM患者中，冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的年齡、性別標(biāo)準(zhǔn)化患病率為4.59%，而我國(guó)普通人群CHD患病率為0.60%[3]。但迄今為止，CHD在DM患者中的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制還不清楚[4]。對(duì)于DM合并CHD的治療，目前西醫(yī)的治療措施主要采用降糖、降壓、調(diào)脂等對(duì)癥處理，但不能從根本上阻止病程的進(jìn)展。近年來(lái)，中醫(yī)學(xué)者對(duì)T2DM合并CHD的研究頗多，隨著對(duì)其病因病機(jī)、臨床癥狀等研究的深入，提出了“消渴胸痹”“消心病”“糖心病”等病名，認(rèn)為其病機(jī)為氣陰兩虛為本，瘀血、痰濕為標(biāo)，進(jìn)而確立益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)氣活血、祛痰化瘀為其基本治療大法[5]。荷芪散是我院內(nèi)分泌科根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出來(lái)的用于治療DM的有效臨床協(xié)定方，具有益氣活血化瘀、健脾祛濕化痰之功效，切合痰瘀互結(jié)證的病機(jī)。

近期有研究表明，飲食模式在DM合并CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中起著重要作用[6-7]，而氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）是由腸道微生物群產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)前體的血漿代謝物。Dong Z等[8]的研究表明，TMAO水平與DM合并CHD密切相關(guān)。基于此，本研究旨在觀察荷芪散聯(lián)合利拉魯肽治療痰瘀互結(jié)證T2DM合并CHD的臨床療效及對(duì)血清TMAO的影響，為進(jìn)一步研究中藥復(fù)方治療T2DM合并CHD的作用靶點(diǎn)及機(jī)制提供新的切入點(diǎn)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組收集2016年2月至2016年12月在深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療并明確診斷為痰瘀互結(jié)證T2DM合并CHD的患者，共40例。其中男29例，女11例，年齡在40～65歲之間，糖尿病病程3～12年不等，冠心病病程2～9年不等。按隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各20例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①T2DM合并CHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《糖代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②痰瘀互結(jié)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2002年的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]中CHD和DM的相關(guān)內(nèi)容，以及1992年發(fā)布的《消渴?。ㄌ悄虿。┲嗅t(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[11]中的辨證標(biāo)準(zhǔn)：倦怠乏力，胸悶脘痞，胸脅刺痛，肢體麻木疼痛，身體困重，形體肥胖，大便黏膩，舌暗紅或紫暗，有瘀斑，舌下脈絡(luò)青紫怒張，邊有齒印，苔厚膩，脈弦滑。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡40～70歲；②符合上述T2DM合并CHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)證型經(jīng)2位副主任醫(yī)師及以上人員辨證為痰瘀互結(jié)證；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①1型糖尿病或近期出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥的患者；②急性心肌梗死、心功能不全及其他器質(zhì)性心臟病出現(xiàn)的嚴(yán)重心律失?；颊撸虎酆喜⒂懈腥?、腫瘤、嚴(yán)重腦血管、呼吸、血液系統(tǒng)疾病及肝功能嚴(yán)重?fù)p害的患者；④既往曾采用減肥藥物、激素類藥物治療以及對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥不愿意簽署知情同意書，或意識(shí)障礙，不能配合治療，或依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療的患者。

1.2.4 脫落及終止標(biāo)準(zhǔn) ①未完成規(guī)定療程治療的患者；②試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和藥物不良反應(yīng)，或安全性指標(biāo)出現(xiàn)異常，評(píng)估后應(yīng)終止試驗(yàn)的患者；③試驗(yàn)過(guò)程中病情持續(xù)加重或出現(xiàn)其他嚴(yán)重疾病的患者；④診療方案發(fā)生了重要偏差，導(dǎo)致藥物療效無(wú)法評(píng)價(jià)的患者；⑤自行退出試驗(yàn)和失訪的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 2組患者均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，包括：糖尿病健康教育，糖尿病飲食，規(guī)律的合適運(yùn)動(dòng)，以及根據(jù)血壓、血脂等情況予以降壓、調(diào)脂及抗血小板聚集等治療。

1.3.2 對(duì)照組 在西醫(yī)基礎(chǔ)治療的同時(shí)，給予利拉魯肽治療。用法：利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：S20160005；規(guī)格：18 mg/支；批號(hào)：EP51548-1）皮下注射，每次0.6 mg，每天1次；1周后將劑量調(diào)整為每次

1.2 mg，每天1次；如有需要，在至少1周后調(diào)整為每次1.8 mg，每天1次。療程為1個(gè)月。

1.3.3 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服荷芪散治療。荷芪散由荷葉、黃芪、蒼術(shù)、澤蘭、決明子、冬瓜皮、山藥和甘草等8味中藥組成，臨床上根據(jù)具體情況及證候變化有少許劑量或配伍加減，但不影響基本治法。中藥制備：中藥飲片購(gòu)自康美藥業(yè)，并由康美智慧藥房代煎。每日1劑，煎取200 mL后用一次性密封袋密封，分2次口服。療程為1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定

1.4.1 中醫(yī)證候積分 根據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定證候評(píng)分量表，按癥狀的無(wú)、輕度、中度和重度4級(jí)分別計(jì)0、1、2、3分，觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分的變化情況。

1.4.2 血清學(xué)指標(biāo)測(cè)定 患者空腹8 h以上，于次日7∶00～8∶00采集空腹肘靜脈血，離心，分離血清，檢測(cè)下列各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)。

1.4.2.1 糖代謝相關(guān)指標(biāo) 觀察2組患者治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等糖代謝相關(guān)指標(biāo)的變化情況。FPG、2hPG由深圳市中醫(yī)院檢驗(yàn)科應(yīng)用Roche全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，HbA1c應(yīng)用親和層析法測(cè)定；FINS應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定；HOMA-IR應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法計(jì)算：HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。FINS單位：μU·mL-1；FPG單位：mmol·L-1。

1.4.2.2 脂代謝相關(guān)指標(biāo) 觀察2組患者治療前后總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等脂代謝相關(guān)指標(biāo)的變化情況。TC、TG、LDL-C等各項(xiàng)脂代謝相關(guān)指標(biāo)均由深圳市中醫(yī)院檢驗(yàn)科應(yīng)用Roche全自動(dòng)生化儀測(cè)定。

1.4.2.3 炎癥因子和血管內(nèi)皮因子 觀察2組患者治療前后白細(xì)胞介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素1（ET-1）水平的變化情況。應(yīng)用Roche全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套診斷試劑測(cè)定IL-6水平；應(yīng)用免疫散射比濁法測(cè)定EDTA-K2抗凝靜脈血hs-CRP水平；應(yīng)用免疫酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血漿ET-1水平。

1.4.2.4 腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO水平 觀察2組患者治療前后腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO水平的變化情況。應(yīng)用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血清TMAO水平。

1.4.3 冠脈血流量測(cè)定 2組患者均于治療前后行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、二尖瓣口血流頻譜E峰與A峰流速比值（E/A值）。

1.4.4 安全性評(píng)價(jià) 觀察并記錄治療過(guò)程中的各種不良反應(yīng)，進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能檢查，評(píng)估2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]中有關(guān)冠心病心絞痛、糖尿病的相關(guān)內(nèi)容制定。①顯效：癥狀明顯減輕或消失，證候積分減少率≥70%；②有效：癥狀有改善，30%≤證候積分減少率＜70%；③無(wú)效：癥狀無(wú)改善，證候積分減少率＜30%或未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%；總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5 試劑與儀器

1.5.1 試劑 FPG、2hPG、TC、TG、LDL-C、IL-6試劑盒購(gòu)自德國(guó)Roche公司；FINS化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter公司；HbA1c測(cè)定所用試劑為Primus公司U1tra2原裝試劑；PA-980特定蛋白分析儀配套試劑、校準(zhǔn)卡、質(zhì)控品；人ET-1的ELISA定量試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司；hs-CRP免疫散射比濁法檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)Beckman公司。

1.5.2 儀器 低速自動(dòng)平衡離心機(jī)（雷博爾公司，北京）；高速臺(tái)式離心機(jī)（Beckman公司，美國(guó)）；Cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀（Roche公司，德國(guó)）；Cobas e602全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（Roche公司，德國(guó)）；PA-980特定蛋白分析儀（深圳普門科技公司，中國(guó)）；全自動(dòng)酶標(biāo)儀（Bio-Rad公司，美國(guó)）；U1tra2親和層析高壓液相糖化血紅蛋白檢測(cè)儀（Primus公司，美國(guó)）；島津LCMS-804545三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀（日本島津公司）。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布及方差齊性者，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布或方差不齊者，治療前后比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較對(duì)照組20例患者中，男15例，女5例；年齡（56.45±5.49）歲；T2DM平均病程（11.10±3.34）年，CHD平均病程（6.65±2.03）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（28.58±2.47）kg/m2。觀察組20例患者中，男14例，女6例；年齡（53.95±6.15）歲；T2DM平均病程（10.60±2.68）年，CHD平均病程（6.25±2.14）年；BMI為（29.31±2.09）kg/m2。2組患者的性別、年齡、T2DM病程、CHD病程、BMI等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有良好的可比性。

2.22組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療1個(gè)月后，觀察組的總有效率為95.0%（19/20），對(duì)照組為70.0%（14/20），組間比較，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組2型糖尿病（T2DM）合并冠心?。–HD）患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD [例（%）]

2.32組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.01），且觀察組對(duì)中醫(yī)證候積分的下降作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組2型糖尿?。═2DM）合并冠心?。–HD）患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD before and after treatment （±s，分）

表2 2組2型糖尿?。═2DM）合并冠心病（CHD）患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

?

2.42組患者治療前后糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的糖代謝相關(guān)指標(biāo)FPG、2hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的FPG、2hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR均較治療前明顯下降（P＜0.01），且觀察組對(duì)FPG、2hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR的下降作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2組2型糖尿病（T2DM）合并冠心?。–HD）患者治療前后糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of glucose metabolism related indicators between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD before and after treatment （±s）

表3 2組2型糖尿?。═2DM）合并冠心病（CHD）患者治療前后糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of glucose metabolism related indicators between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

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2.52組患者治療前后脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的脂代謝相關(guān)指標(biāo)TC、TG和LDL-C比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者TC、TG和LDL-C均較治療前明顯下降（P＜0.01），且觀察組對(duì)TC、TG和LDL-C的下降作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組2型糖尿病（T2DM）合并冠心?。–HD）患者治療前后脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較Table 4 Comparison of lipid metabolism related indicators between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD before and after treatment （±s）

表4 2組2型糖尿?。═2DM）合并冠心?。–HD）患者治療前后脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較Table 4 Comparison of lipid metabolism related indicators between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.62組患者治療前后血清IL-6、hs-CRP、ET-1和TMAO水平比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清IL-6、hs-CRP、ET-1和TMAO水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清IL-6、hs-CRP、ET-1和TMAO水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），且觀察組對(duì)血清IL-6、hs-CRP、ET-1和TMAO水平的下降作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組2型糖尿?。═2DM）合并冠心病（CHD）患者治療前后血清IL-6、hs-CRP、ET-1和TMAO水平比較Table 5 Comparison of serum levels of IL-6，hs-CRP，ET-1 and TMAO between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD before and after treatment （±s）

表5 2組2型糖尿病（T2DM）合并冠心?。–HD）患者治療前后血清IL-6、hs-CRP、ET-1和TMAO水平比較Table 5 Comparison of serum levels of IL-6，hs-CRP，ET-1 and TMAO between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

?

2.72組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較表6結(jié)果顯示：治療前，2組患者的超聲心動(dòng)圖LVEF、E/A比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的LVEF、E/A均較治療前升高（P＜0.01），且觀察組對(duì)LVEF、E/A的升高作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2組2型糖尿?。═2DM）合并冠心?。–HD）患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較Table 6 Comparison of serum levels of echocardiographic indexes between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD before and after treatment（±s）

表6 2組2型糖尿?。═2DM）合并冠心病（CHD）患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較Table 6 Comparison of serum levels of echocardiographic indexes between the two groups of patients with T2DM complicated with CHD before and after treatment（±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.8 安全性評(píng)價(jià)研究期間，未出現(xiàn)死亡病例及相關(guān)并發(fā)癥；除2例患者因利拉魯肽加量至1.8 mg后出現(xiàn)惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，減量至1.2 mg后胃腸道反應(yīng)逐漸消失外，2組患者均未發(fā)生其他藥物不良反應(yīng)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，荷芪散聯(lián)合利拉魯肽注射液治療痰瘀互結(jié)證2型糖尿?。═2DM）合并冠心病（CHD）患者，首先可以提高臨床療效、降低中醫(yī)證候積分；其次，可以降低FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR等以改善糖代謝及減輕胰島素抵抗，以及降低TC、TG及LDL-C等以改善脂代謝；此外，可以改善超聲心動(dòng)圖LVEF和E/A等以提高左心室功能；同時(shí)還可以降低炎癥因子IL-6、hs-CRP和血管內(nèi)皮因子ET-1及腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO的水平，其改善效果均優(yōu)于單純使用利拉魯肽治療的對(duì)照組，且整個(gè)治療過(guò)程中未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)。

CHD在T2DM患者中更為常見，也是其死亡的主要原因[12]。與CHD相關(guān)的危險(xiǎn)因素有高血壓、CHD家族史、肥胖、吸煙、年齡偏大、血脂異常等[13]。一些危險(xiǎn)因素在T2DM和CHD之間是共同的，這可能增加這兩種非傳染性疾病的合并癥。此外，糖尿?。―M）本身已被證明是CHD的危險(xiǎn)因素[14]。CHD在DM患者中的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制較復(fù)雜，迄今為止仍未被完全理解[4]，其可能的機(jī)制涉及多個(gè)方面：如高血糖及胰島素抵抗導(dǎo)致的糖基化終末產(chǎn)物的堆積[15]、PKC通路的激活[16]、炎癥反應(yīng)[17]、氧化應(yīng)激所致血管內(nèi)皮因子的激活[18]等。因此，有效降低血糖、改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等是防治DM合并CHD的一個(gè)重要途徑。利拉魯肽作為一種胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物，可通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌而發(fā)揮降糖作用，同時(shí)對(duì)于伴高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者具有明確的心血管獲益，可顯著降低新發(fā)或復(fù)發(fā)的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)[19]。

TMAO是一種腸道微生物依賴膽堿代謝形成的促動(dòng)脈粥樣硬化化合物，與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、慢性腎病、肥胖和T2DM等慢性疾病有關(guān)[20]。Tang WH等[21]的研究表明T2DM患者血漿TMAO濃度較正常人群明顯升高，增加了T2DM患者發(fā)生重大心臟不良事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且不依賴血糖水平。而TMAO作為一種小型、有機(jī)、腸道微生物衍生的代謝物，它正在成為動(dòng)脈粥樣硬化和心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)新的潛在的重要原因[22]，Zhu W等[23]的研究表明TMAO可以直接作用于血小板，影響血小板功能，并會(huì)增加血栓的可能性，詮釋了飲食營(yíng)養(yǎng)、腸道微生物、血小板功能、血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)以及心血管疾病之間的密切關(guān)系。Schiattarella GG等[24]的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，在人類中，循環(huán)TMAO水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率升高之間存在正劑量依賴關(guān)系。一直以來(lái)，有關(guān)TAMO與T2DM以及CHD之間聯(lián)系的研究較多，而有關(guān)TAMO在T2DM合并CHD患者中表現(xiàn)的研究較少。Dong Z等[8]的研究，不僅證明了TMAO是中國(guó)人群冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而且還進(jìn)一步證實(shí)了TMAO水平與DM合并CHD密切相關(guān)。

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)DM合并CHD之名，但根據(jù)其疾病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)，屬中醫(yī)“消渴病”合并“胸痹”“心痛”等范疇，是在消渴病日久不愈基礎(chǔ)上發(fā)展而成。對(duì)于其病機(jī)大多認(rèn)為屬于本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，以氣陰兩虛為主，以血瘀痰阻為標(biāo)，其臨床常見證型以氣陰兩虛型、氣陰兩虛夾瘀或夾痰型、痰瘀互結(jié)型、痰濁內(nèi)阻型為主[25]。張旭穎等[26]采用因子分析和聚類分析的方法將T2DM合并CHD證候分為的5個(gè)證型，其中痰濕血瘀證和脾虛濕盛型是最常見的證型，可見瘀血與痰濁是消渴合并胸痹的重要的兩種病理因素。因此，在治療上除益氣養(yǎng)陰外，還要兼顧化瘀通絡(luò)和化痰消濁之法。而我院用于治療糖尿病的有效臨床協(xié)定方荷芪散中以荷葉、黃芪為君藥，蒼術(shù)、澤蘭為臣藥，冬瓜皮、決明子、山藥為佐藥，以甘草為使藥，全方合用，共奏益氣活血化瘀、健脾祛濕化痰之功效，切合痰瘀互結(jié)證的病機(jī)特點(diǎn)。本課題組的前期研究[27-30]發(fā)現(xiàn)，荷芪散可以降低患者體質(zhì)量，改善糖脂代謝，并且能減輕代謝綜合征、DM以及糖尿病前期患者的胰島素抵抗，糾正慢性炎癥狀態(tài)等；而近期的實(shí)驗(yàn)研究[31]表明，荷芪散可通過(guò)上調(diào)局部卵巢組織PI3K/AKT信號(hào)通路中相關(guān)重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子以及下調(diào)拮抗因子的基因表達(dá)，從而改善多囊卵巢綜合征模型大鼠的胰島素抵抗及糖脂代謝。而我們的研究結(jié)果亦證實(shí)荷芪散聯(lián)合利拉魯肽注射液治療痰瘀互結(jié)證T2DM合并CHD患者，首先可以提高臨床療效、降低中醫(yī)證候積分，其次可以改善糖脂代謝和減輕胰島素抵抗，同時(shí)可以提高左心室功能，降低炎癥因子、血管內(nèi)皮因子的表達(dá)水平，以及降低腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO的水平。

本研究存在的不足之處：①由于觀察時(shí)間有限，納入研究的樣本量相對(duì)較少；②觀察組給予口服中藥復(fù)方加皮下注射利拉魯肽注射液，對(duì)照組給予皮下注射利拉魯肽注射液，導(dǎo)致難以實(shí)施盲法；③沒(méi)有進(jìn)行多中心的臨床研究等。以上這些因素均可能對(duì)本研究結(jié)果造成影響，故確切的結(jié)論仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究加以證實(shí)。

綜上所述，荷芪散聯(lián)合利拉魯肽注射液治療痰瘀互結(jié)證T2DM合并CHD患者，可以提高臨床療效，降低中醫(yī)證候積分，改善糖脂代謝和胰島素抵抗，提高左心室功能，降低炎癥因子以及血管內(nèi)皮因子的表達(dá)，并降低血清TMAO水平，其療效均優(yōu)于單用利拉魯肽注射液治療。對(duì)于其機(jī)制，我們推測(cè)可能是通過(guò)改善糖脂代謝、改善胰島素抵抗來(lái)降低血清TMAO水平。