盧改會　李濤

[摘要]目的：系統(tǒng)評價IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的效果。方法：對6個在線數(shù)據(jù)庫（PubMed、Web of science、Embase、Cochrane圖書館、CNKI、萬方）進行全面的文獻(xiàn)檢索。檢索文獻(xiàn)在2020年3月前發(fā)表，于2020年3月完成建庫。納入以亞洲Fitzpatrick Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ皮膚類型黃褐斑患者為研究對象，比較IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸與單用IPL/激光或氨甲環(huán)酸的治療效果。使用Newcastle-Ottawa量表（The newcastle-ottawa scale，NOS）評估納入研究的質(zhì)量，使用RevMan 5.0 軟件對MASI值進行Meta分析。結(jié)果：共納入8個病例對照研究，包括599例黃褐斑患者的642例面部皮膚（其中43例患者為自身對照），試驗組278例，對照組364例。經(jīng)Meta分析，韓國和泰國的研究：聯(lián)合應(yīng)用與單用對改善m MASI值無差異[OR=-0.30，95%CI（-0.65，0.05），P=0.09]和[OR=-0.13，95%CI（-0.58，0.32），P=0.58];中國的研究：IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸與單用IPL/激光改善m MASI值有明顯差異，前者較后者療效更佳[OR=-2.31，95%CI（-3.75，-0.87），P=0.002];IPL/激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸與口服氨甲環(huán)酸對改善m MASI值有明顯差異，前者優(yōu)于后者[OR=-1.03，95%CI（-1.14，-0.92），P<0.00 001]。結(jié)論：研究對象為中國黃褐斑患者IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸較單用IPL/激光或氨甲環(huán)酸更能有效改善m MASI值，研究對象為韓國、泰國黃褐斑患者的研究兩種治療無統(tǒng)計學(xué)差異。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論尚需大量高質(zhì)量的隨機對照試驗驗證。

[關(guān)鍵詞]強脈沖光;激光;氨甲環(huán)酸;黃褐斑;Meta分析

[中圖分類號]R758.4+2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）01-0053-05

Systematic Evaluation of the Therapeutic Effect of IPL / Laser Combined with Tranexamic Acid on Chloasma

LU Gaihui1，LI Tao2

（1.Department of Plastic Surgery;2.Phase I Clinical Ward，the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， Henan，China）

Abstract： Objective? Systematic evaluation of the therapeutic effect of IPL / laser combined with tranexamic acid on chloasma. Methods? Comprehensive literature retrieval of six online databases （PubMed， web of science， EMBASE， Cochrane Library， CNKI， Wanfang）. All included literature will be published before March 2020. To compare the therapeutic effect of IPL / laser combined with tranexamic acid with that of IPL / laser alone or tranexamic acid alone in Asian Fitzpatrick Ⅲ， Ⅳ and Ⅴ skin type chloasma patients. The Newcastle Ottawa scale （NOS） was used to evaluate the quality of the study， and Revman 5.0 software was used to conduct a meta-analysis of the Masi value. Results Eight case-control studies were included， including 599 chloasma patients （278 in the experimental group and 364 in the control group， including 43 in the self-control group）. According to the Meta-analysis， there was no difference between the combined application and the single application in improving the mMASI value [OR =-0.30， 95% CI （- 0.65， 0.05），P =0.09] and [OR= -0.13， 95% CI （- 0.58， 0.32， P=0.58）. The Chinese study showed that there was significant difference between IPL / laser combined with tranexamic acid and IPL / laser alone in improving mMASI， the former was better than the latter [OR = -2.31， 95% CI （- 3.75， - 0.87）， P = 0.002]. There was a significant difference in the improvement of mMASI between the combination of IPL / laser and oral tranexamic acid [OR = -1.03， 95% CI （- 1.14， - 0.92）， P<0.00 001]. Conclusion The subjects of this study were Chinese chloasma patients with IPL / laser combined with tranexamic acid， which could improve the mmasi value more effectively than IPL / laser alone or tranexamic acid alone. The subjects of this study were Korean and Thai chloasma patients with no statistical difference between the two treatments. Limited by the quality and quantity of the included studies， the above conclusions need to be verified by a large number of high-quality randomized controlled trials.

Key words： intense pulse light; laser; tranexamicacid; chloasma; Meta analysis

黃褐斑是一種獲得性色素增多性疾病，常發(fā)生于亞洲人、非洲人、西班牙人及中東地區(qū)的青中年女性面部[1]。遺傳、基因易感性及雌激素可能是黃褐斑的發(fā)病因素，妊娠、紫外線照射及避孕藥可加重病情[2]。其病理表現(xiàn)為在表皮各層細(xì)胞中均有黑色素增多，表皮黑素細(xì)胞的數(shù)量正常或增多，體積增大，樹突顯著等，顯示黑素細(xì)胞異?；钴S，真皮層嗜黑素細(xì)胞增加[3]。因此，治療應(yīng)以促進黑色素代謝，降低黑素細(xì)胞活性為目的。IPL不破壞黑素顆粒，但可促進含有黑素顆粒角質(zhì)形成細(xì)胞的代謝[4-5]。調(diào)Q激光可選擇性地爆破細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間的黑素顆粒，利于吞噬及排出。Q開關(guān)694nm紅寶石點陣激光可分段式選擇性爆破黑素顆粒，同時可避免或減少對黑素細(xì)胞的激活[6-7]。氨甲環(huán)酸通過抑制血漿酶原激活體使酪氨酸酶失活，進而抑制色素生產(chǎn)并消退色素[8]。上述三種方法治療黃褐斑的作用機制不同，理論上講可以互相結(jié)合，提高療效。本文旨在大量閱讀國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，將近年來IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效和安全性進行系統(tǒng)評價。

1? 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究類型：納入研究設(shè)計為IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的病例對照試驗。語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對象：亞洲、非洲、西班牙及中東地區(qū)的有色人群，種族、性別、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施：試驗組采用IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸，對照組單用IPL/激光或氨甲環(huán)酸。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為mMASI評分（Modified melasma area and severity Index，mMASI）;次要結(jié)局指標(biāo)為患者滿意度，不良反應(yīng)，安全性。

1.2 檢索策略：由兩名研究者獨立檢索PubMed、Web of science、Embase、Cochrane圖書館、CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索策略如下：英文數(shù)據(jù)庫以“IPL”O(jiān)R“l(fā)aser”AND “tranexamic acid”AND“chloasma”、OR“melasma”等為檢索詞;中文數(shù)據(jù)庫以“IPL”或“激光”和“氨甲環(huán)酸”和“黃褐斑”等為檢索詞。必要時檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)PICOS原則制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為人類;②研究方案為IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的隨機或半隨機病例對照研究;③結(jié)果以mMASI評分評價療效;④計算比值比（OR）和95%置信區(qū)間（95% CI）的可用數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為非人類;②重復(fù)文獻(xiàn);③數(shù)據(jù)不完整。

1.4 數(shù)據(jù)提?。河蓛擅芯繂T獨立從候選納入文獻(xiàn)中提取所有必要的數(shù)據(jù)。如有爭議，雙方討論解決，若仍有爭議向第三方咨詢。

1.5 質(zhì)量評價：根據(jù)NOS評價納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量。采用“評分系統(tǒng)”從三個方面對每個納入研究進行評判：病例組和對照組的選擇（0～4分）;病例組和對照組的可比性（0～2分）;確定納入研究的暴露程度（0～3分）。評分≥5分為優(yōu)質(zhì)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析：本薈萃分析是依據(jù)PRISMA（系統(tǒng)評價和薈萃分析的首選報告項目）采用定性分析與定量分析相結(jié)合的方式[9]。定性分析：描述每項納入研究的特征。將研究對象、試驗方法、干預(yù)措施及研究結(jié)果等予以總結(jié)并制成表格，便于觀察納入研究的一般情況如：研究方法科學(xué)性及不同研究之間的差異，便于規(guī)劃定量合成和結(jié)果解釋。定量分析：連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差和95%CI來表示，用χ2和I2定性及定量評估各研究間的異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)α=0.1，合并效應(yīng)量后的假設(shè)檢驗水準(zhǔn)為α=0.05[10]。必要時根據(jù)研究對象的地域特點、干預(yù)措施等進行亞組分析。若納入研究存在較大的異質(zhì)性（P<0.10，I2>50%）采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析;若納入研究有足夠的相似性（P≥0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型[11]。所有統(tǒng)計分析使用 RevMan 5.0 軟件進行。

2? 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果：PubMed、Web of science、Embase、Cochrane圖書館、CNKI、萬方及百度學(xué)術(shù)初檢出文獻(xiàn)263篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題和摘要后排除239篇文獻(xiàn)，排除文獻(xiàn)包括重復(fù)，診斷為非黃褐斑，綜述及非病例對照研究。閱讀全文后排除16篇，排除文獻(xiàn)包括數(shù)據(jù)不完整，統(tǒng)計方法不統(tǒng)一。最終納入8篇病例對照研究進行薈萃分析。見圖1。

2.2 納入研究的一般情況及質(zhì)量評價：納入599例黃褐斑患者的642例面部皮膚為研究對象（其中43例患者為自身對照），試驗組278例，對照組364例。其中2篇為自身半臉隨機對照研究[12-13]，1篇為回顧性病例對照研究[15]，其余為隨機病例對照研究[14，16-19]。所有研究對象均來自亞洲，皮膚類型均為Fitzpatrick Ⅲ～Ⅴ型（見表1）。使用NOS量表對納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量進行評估（見表2）。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險評估：見圖2。

2.3.1 隨機分配方法：7項研究提到采用隨機分配并描述產(chǎn)生隨機序列的方法，發(fā)生選擇性偏倚的可能性低。1項回顧性隊列研究未采用隨機分配原則。

2.3.2 分配隱藏：納入研究均為提及隨機分配隱藏，有選擇性偏倚的中度可能性。

2.3.3 盲法：所有納入研究均未提及參與者及研究對象的盲法，有發(fā)生實施偏倚的中度可能性。4項研究使用評估者盲法，測量偏倚的可能性低。4項未提及評估者盲法，有測量偏倚的重度可能。

2.3.4 退出/失訪：3項研究的失訪率/剔除率/退出率低10%，發(fā)生損耗性偏倚的可能性低，其余研究未有研究對象失訪/剔除/退出。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏移：采用遺漏一項靈敏度分析檢驗納入研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。將所用納入研究進行合并薈萃分析與單獨合并泰國、韓國/中國的研究I2和P的顯著性改變，提示納入中英文研究異質(zhì)性較大，需進行亞組分析。

2.5 效果評價

2.5.1 干預(yù)措施對黃褐斑m MASI的影響：8項研究均報告了黃褐斑治療前后m MASI評分。因部分文獻(xiàn)缺乏治療前后m MASI差值的報道，本研究均采用治療后m MASI進行薈萃分析。將納入的8項研究合并薈萃分析，結(jié)果顯示IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸（局部/口服/注射）組m MASI值高于對照組（單用IPL/激光）[OR=-1.26，95%CI（-2.09，-0.43）I2=95%，P=0.003]，經(jīng)遺漏一項靈敏度分析檢驗剔除異質(zhì)性較大的1項研究，結(jié)果變化無統(tǒng)計學(xué)差異[OR=-0.66，95%CI（-1.11，-0.21）I2=81%，P=0.004]。將研究對象按地域進行亞組分析，分別合并研究對象為韓國、泰國女性黃褐斑患者的研究，干預(yù)措施：試驗組為CO2點陣/IPL/Q1 064聯(lián)合氨甲環(huán)酸（局部/口服/注射）;對照組為單獨應(yīng)用CO2點陣/IPL/Q1064。其中，Shereen等的研究根據(jù)干預(yù)措施分兩組進行薈萃分析。Meta分析結(jié)果顯示m MASI下降度在試驗組和對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-0.30，95%CI（-0.65，0.05），P=0.09]和[OR=-0.13，95%CI（-0.58，0.32），P=0.58]。合并研究對象為中國女性黃褐斑患者的研究，干預(yù)措施：試驗組為IPL/Q1 064/1 540點陣聯(lián)合氨甲環(huán)酸（局部/口服）;對照組為單獨應(yīng)用IPL/Q1 064/1 540點陣。結(jié)果顯示前者較后者對改善m MASI值有明顯差異，前者優(yōu)于后者[OR=-1.03，95%CI（-1.14，-0.92），P<0.00 001]（見圖3）。合并研究[18-19]，結(jié)果顯示m MASI下降度在IPL/非剝脫點陣聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸組大于單獨口服氨甲環(huán)酸組[OR=-0.97，95%CI（-1.04，-0.90）I2=0，P<0.00 001]（見圖4）。

2.5.2 安全性評價：納入研究均對研究對象進行了隨訪，盡管隨訪時間不一致，但各研究隨訪期內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸與單用IPL/激光或氨甲環(huán)酸治療黃褐斑均是安全的。

3 討論

3.1 效果評價：本研究從治療后mMASI值的下降程度評價IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸與單用IPL/激光或氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效。經(jīng)Meta分析，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=94%），但研究結(jié)果顯示，IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑較單獨使用IPL/激光能更好地降低m MASI值[OR=1.19，95%CI（0.74，1.92）]。將研究對象按地域來源進行亞組分析，結(jié)果顯示：韓國、泰國的研究結(jié)果是一致的（異質(zhì)性檢驗I2=0），IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑較單獨使用IPL/激光能更好地降低m MASI值。研究對象來自中國的研究異質(zhì)性較大（I2=97%），但Meta分析顯示：IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑較單獨使用IPL/激光能更好地降低m MASI值[OR=1.19，95%CI（0.74，1.92）]。將IPL/激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑與單獨口服氨甲環(huán)酸進行亞組分析，結(jié)果顯示IPL/激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸更能有效改善m MASI。

3.2 本次研究的局限性：本系統(tǒng)評價納入的研究隨訪時間不統(tǒng)一，mMASI的測量時間不統(tǒng)一，未對IPL/激光或氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的遠(yuǎn)期療效進行評估，在一定程度上影響結(jié)果的可靠性。一項納入研究為回顧性病例對照研究[15]，未遵循隨機分配的原則。所有納入研究均未提及干預(yù)措施實施時是否對研究對象進行盲性試驗。樣本量偏小， 影響結(jié)果的真實性和可靠性。納入研究未根據(jù)黃褐斑色素的層次選擇特定波長的IPL/激光進行特異性治療。

3.3 對實踐的意義：本系統(tǒng)評價顯示對韓國和泰國的研究對象，IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑與單獨使用IPL/激光治療黃褐斑比較，對改善mMASI的差別無統(tǒng)計學(xué)意義。對中國的納入研究對象，IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑較單獨使用IPL/激光治療黃褐斑更能有效改善m MASI值。研究對象的地域特點可能影響mMASI的基線值，研究實施過程及數(shù)據(jù)整理分析的嚴(yán)謹(jǐn)性均可能是該系統(tǒng)評價結(jié)果的主要因素。鑒于以上原因，本系統(tǒng)評價不對IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑與單獨使用IPL/激光治療黃褐斑的療效優(yōu)勢提出建議。需要更多高質(zhì)量的病例對照研究更新Meta分析。

3.4 對今后研究的意義：筆者臨床工作中發(fā)現(xiàn)黃褐斑是否需按進展期、穩(wěn)定期及消退期進行分類，不同時期對IPL/激光治療的反應(yīng)性及治療后的復(fù)發(fā)情況是不同的。本系統(tǒng)評價納入的研究設(shè)計未考慮IPL/激光波長及作用層次，未根據(jù)IPL、激光、氨甲環(huán)酸的作用機制對黃褐斑進行分類別治療，結(jié)果的整理分析未考慮其遠(yuǎn)期療效。治療后對于黃褐斑復(fù)發(fā)因素如情緒、熬夜、日曬、雌激素水平等未進行規(guī)范控制。以上因素可影響結(jié)果的真實性和可靠性。因此，對IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸的療效優(yōu)勢評價仍需要進行大規(guī)模、多中心、隨機對照試驗。在干預(yù)實施前應(yīng)對黃褐斑行皮膚共聚焦顯微鏡及Wood氏燈檢查，明確色素層次及嗜黑色細(xì)胞的狀態(tài)，做好m MASI評分，以便個體化的選擇相應(yīng)波長的IPL或激光。為IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的效果提供更真實、可靠的數(shù)據(jù)。

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[收稿日期]2020-11-11

本文引用格式：盧改會，李濤.IPL/激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑療效的系統(tǒng)評價[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（1）：53-57.