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DPP4 抑制劑與糖尿病性骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

2022-02-17 13:05張瑞坤王雯祎李桂錦陳智能王陳芳姚新苗
浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志 2022年11期
關(guān)鍵詞:骨細(xì)胞成骨細(xì)胞骨質(zhì)疏松癥

張瑞坤 閆 坤 王雯祎 李桂錦 陳智能 王陳芳 姚新苗

糖尿病是一種與能量代謝異常相關(guān)的疾病,起病相對(duì)隱匿,病程較長(zhǎng),防治難度較高[1]。相關(guān)研究顯示,糖尿病伴見(jiàn)并發(fā)癥的概率為67.5%,骨骼系統(tǒng)破壞作為伴發(fā)癥狀常被忽視[2]。其中,糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis,DOP)是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,往往在繼發(fā)骨折后才被確診[3]。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病引發(fā)骨質(zhì)疏松后導(dǎo)致糖尿病性骨折的發(fā)病率為21.1%[4],因此需要重視DOP 的預(yù)防和治療。二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl-peptidase 4,DPP4)抑制劑是應(yīng)用于治療2 型糖尿病的一類(lèi)降糖藥物(列汀類(lèi)藥物),主要的作用是減少糖化血紅蛋白(HbA1c)含量、降糖同時(shí)減少低血糖癥狀的發(fā)生。DPP4 抑制劑由于其良好的有效性、安全性、耐受性,已得到足夠的重視和廣泛的應(yīng)用。但是其對(duì)DOP 的影響不甚清楚,本文對(duì)DPP4 抑制劑與DOP 的相關(guān)性做綜述。

1 DPP4 抑制劑

DPP4 又名為T(mén) 細(xì)胞表面抗原CD26,是一種糖蛋白和外肽酶的結(jié)合物,位于多種細(xì)胞表面并且能夠自身表達(dá),其主要的作用機(jī)制是選擇性切割細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP)和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)等[5]。在2 型糖尿病患者中,DPP4蛋白的表達(dá)顯著上升,研究認(rèn)為血糖升高的主要機(jī)制可能是DPP4 抑制胰島素分泌、減緩胃腸道排空而造成[6]。又因?yàn)镚IP、GLP-1 等蛋白是餐后胰島素分泌的主要調(diào)節(jié)劑,GIP、GLP-1 可以促進(jìn)胰島素分泌[7],所以抑制DPP4 的表達(dá)成為了治療糖尿病的一種手段。DPP4 抑制劑(列汀類(lèi)藥物)的主要機(jī)制是阻斷GIP、GLP-1 的降解,延長(zhǎng)其功能的表達(dá),從而改善胰島功能來(lái)降低血糖[8]。據(jù)報(bào)道,DPP4 抑制劑可以促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)、促進(jìn)胰島素分泌并減少胰高血糖素分泌,從而降低HbA1c、空腹血糖和餐后血糖含量[9]。相關(guān)研究證實(shí),DPP4 抑制劑在有效性、安全性以及實(shí)用性方面療效肯定,并且不會(huì)引起糖尿病性肥胖、低血糖及由低血糖導(dǎo)致的并發(fā)癥發(fā)生[10-11]。

2 DOP

糖尿病和骨質(zhì)疏松癥都屬于代謝性疾病[12],目前關(guān)于DOP 的研究認(rèn)為,2 型糖尿病的骨密度是基本不變甚至略有升高的,但是骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度明顯下降[13-14]。主要是由于骨轉(zhuǎn)換能力受到削弱或是損傷,因此表現(xiàn)為骨形成能力減弱,骨吸收能力增強(qiáng),從而導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松,從側(cè)面說(shuō)明DOP 的診斷不能單純依靠骨密度的測(cè)量來(lái)實(shí)現(xiàn)[15-16]。據(jù)此,國(guó)內(nèi)外科研人員呼吁在診斷DOP 時(shí)應(yīng)附加其他指標(biāo)(骨形成指標(biāo)、血漿維生素D 含量等)來(lái)明確診斷[16-17]。DOP 是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥,在糖尿病中由于高血糖、氧化反應(yīng)等使得病理產(chǎn)物累積導(dǎo)致蛋白破壞[17],使得骨細(xì)胞形態(tài)、功能發(fā)生改變,并發(fā)骨質(zhì)疏松。此外,糖尿病本身也可以使得骨內(nèi)結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加,據(jù)報(bào)道,服用某些對(duì)骨代謝有影響的抗糖尿病藥物(如噻唑烷二酮類(lèi)、胰島素等)[13],不僅會(huì)直接影響患者的骨質(zhì),而且部分降糖藥所導(dǎo)致的低血糖等不良反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步增加跌倒風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致骨折發(fā)生,造成更大的損害[18]。因此,我們認(rèn)為DOP 是由2 型糖尿病糖代謝異常最終影響骨代謝異常導(dǎo)致的一種骨骼疾病。

3 DPP4 抑制劑與DOP 相關(guān)性

3.1 DPP4 抑制劑對(duì)DOP 有益 臨床研究方面,據(jù)Qiu 等[19]的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn),血漿DPP4 活性升高與骨質(zhì)疏松癥成正相關(guān)關(guān)系,也提示糖尿病人患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加。這提醒我們DPP4 的含量高低可能直接影響DOP 的發(fā)病,因此我們要關(guān)注除骨密度之外的指標(biāo)來(lái)診斷DOP,如DPP4 含量等影響糖代謝的指標(biāo)。Kong 等[20]臨床報(bào)道,DPP4 抑制劑在治療2 型糖尿病患者的同時(shí),患者體內(nèi)維生素D 含量也得到了提高。說(shuō)明DPP4 抑制劑與維生素D 之間存在一定的相關(guān)關(guān)系,DPP4 抑制劑可能是參與了影響維生素D 吸收以間接改善骨質(zhì)疏松的癥狀。

在基礎(chǔ)研究方面,Wang 等[21-22]的研究發(fā)現(xiàn),GIP在骨代謝中的良性潛在作用,即GIP 可以保護(hù)成骨細(xì)胞的增殖、分化,但是DPP4 能滅活GIP,GIP 低表達(dá)的小鼠呈現(xiàn)出低骨量的狀態(tài),使用DPP4 抑制劑后,這一問(wèn)題得到改善。這表明DPP4 對(duì)GIP 正常的表達(dá)存在著直接影響,同時(shí)也說(shuō)明DPP4 抑制劑對(duì)成骨細(xì)胞的影響存在多重性,這可能與它自身的特性(在多種細(xì)胞上均有表達(dá))有關(guān)。在破骨細(xì)胞的研究方面,Ambrosi 等[23]的研究發(fā)現(xiàn),DPP4 抑制劑可以減少骨組織內(nèi)骨髓脂肪組織的含量,從而幫助破骨細(xì)胞恢復(fù)正常的生理功能。Ishida 等[24]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),DPP4 通過(guò)間接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞潛在影響了骨吸收。亦有報(bào)道表明,GLP-1 和DPP4 之間也存在著一定的聯(lián)系,Zhang 等[25]的研究發(fā)現(xiàn),GLP-1 可以改善DOP 大鼠的病理學(xué)表現(xiàn),其機(jī)制可能是DPP4 抑制劑通過(guò)增加GLP-1 的半衰期,同時(shí)提高GLP-1 的內(nèi)源性作用以此增強(qiáng)葡萄糖刺激胰島素分泌并且抑制胰高血糖素分泌。

3.2 DPP4 抑制劑對(duì)DOP 無(wú)明顯益處 在臨床研究方面,Monami 等[26]的meta 分析表明,DPP4 抑制劑使用后糖尿病患者的骨折事件并沒(méi)有明顯低于服用其他降糖藥。同時(shí)該研究還指出,大部分臨床試驗(yàn)隨訪周期較短,因此可能需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪才能得到更加可信的結(jié)果。但是,Driessen 等[27]進(jìn)行了為期15 個(gè)月的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),DPP4 抑制劑和骨質(zhì)疏松性骨折并沒(méi)有直接的關(guān)系。更為甚者,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)在DPP4 抑制劑的使用中發(fā)出提醒[28],使用DPP4 抑制劑進(jìn)行治療可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)痛。也有散發(fā)的個(gè)案報(bào)道稱(chēng)在口服DPP4 抑制劑后導(dǎo)致了痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[29]。由此可知,DPP4 抑制劑對(duì)DOP 的診治可能并無(wú)益處,甚至可能會(huì)產(chǎn)生副作用。

基礎(chǔ)研究中關(guān)于DPP4 抑制劑對(duì)DOP 沒(méi)有明顯益處的證據(jù)可能充分一些。Carbone 等[30]的研究發(fā)現(xiàn),DPP4 抑制劑治療不會(huì)改善骨代謝異常小鼠的骨組織病理學(xué)變化,在小鼠服用DPP4 抑制劑沙格列汀治療糖尿病后,糖尿病小鼠股骨干骺端骨小梁減少,成骨細(xì)胞密度顯著降低,同時(shí)增強(qiáng)了破骨細(xì)胞的功能。這一研究引發(fā)了關(guān)于DPP4 抑制劑是否會(huì)對(duì)糖尿病骨質(zhì)流失產(chǎn)生保護(hù)作用的探討[31]。Nishida 等[32]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),維格列汀不會(huì)影響破骨細(xì)胞的發(fā)育,而且他們還發(fā)現(xiàn)DPP4 蛋白在正常的骨組織中是不表達(dá)的,但是在骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的情況下DPP4 是高度表達(dá)的狀態(tài)。這些證據(jù)表明,DPP4 抑制劑在雙向調(diào)節(jié)的時(shí)候,可能對(duì)破骨細(xì)胞的影響更為明顯。骨吸收增強(qiáng),骨平衡被打破,骨結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致局部炎癥,也有報(bào)道表明DPP4 抑制劑的使用不會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生[33],不過(guò)目前關(guān)于DPP4 抑制劑與炎癥因子關(guān)系,研究證據(jù)略顯不足。

4 小結(jié)與展望

DOP 作為糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,骨折后手術(shù)更為困難,造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。DPP4 抑制劑一方面可能通過(guò)直接刺激成骨細(xì)胞以促進(jìn)骨形成,另一方面可能通過(guò)抑制晚期糖基化終產(chǎn)物形成并且抑制骨吸收,使骨穩(wěn)態(tài)重新達(dá)到平衡。由于骨形成和骨吸收時(shí)間上有一定的差異,因此需要我們?cè)诮酉聛?lái)的研究中兼顧基礎(chǔ)、臨床等各個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比。DPP4 抑制劑和維生素、腸道之間存在著一定的關(guān)系,需要進(jìn)步一探討及驗(yàn)證。

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