王嵐 馬玉良 王偉民 朱天剛 靳文英 趙紅 曹成富 張前 王靜

對于急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，及早行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）開通心外膜大血管，恢復(fù)罪犯血管血流是當(dāng)前指南推薦的首要治療原則。PCI可使95%的STEMI患者罪犯血管恢復(fù)心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級Ⅲ級，但仍有一半患者冠狀動脈遠(yuǎn)端微循環(huán)灌注無法恢復(fù)［1-2］，導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)障礙（coronary microvascular dysf unction，CMD），進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭甚至死亡等預(yù)后不良事件［3］。因此，及早識別STEMI后冠狀動脈微循環(huán)狀態(tài)有重要意義，STEMI后CMD應(yīng)引起重視并深入研究。心肌聲學(xué)造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）具備無創(chuàng)、便捷等優(yōu)勢。本文旨在應(yīng)用MCE評估STEMI患者PCI后CMD的檢出情況及其對心功能的影響。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

連續(xù)入選2016年6月至2021年5月北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)監(jiān)護(hù)室因STEMI入院行PCI，并于住院期間完成MCE的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）已簽署MCE知情同意書；（3）MCE前已完成STEMI的PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未行PCI者；（2）對MCE對比劑過敏或過敏體質(zhì)，或拒絕簽署知情同意書者。根據(jù)MCE結(jié)果分為CMD組及微循環(huán)功能正常組。

1. 2 研究方法

1. 2. 1 心肌梗死定義 STEMI、陳舊性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年世界心臟聯(lián)盟、美國心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會和歐洲心臟病學(xué)會工作組心肌梗死通用定義第4版［4］。

1. 2. 2 CMD定義 根據(jù)美國超聲協(xié)會推薦的左心室17節(jié)段劃分心肌［5］，運(yùn)用半定量法計(jì)算灌注缺損節(jié)段及積分：聲學(xué)對比劑4 s內(nèi)恢復(fù)充盈為1分，4 s～10 s為2分，大于10 s為3分。各節(jié)段加權(quán)得出心肌灌注評分， 1分者為冠狀動脈微循環(huán)灌注正常，＞1分者為CMD。

1. 2. 3 MCE 采用GE VividE95超聲診斷儀，探頭M5Sc，探頭發(fā)射頻率2.5～3.5 MHz。患者取左側(cè)臥位，連接心電監(jiān)護(hù)電極以確定心動周期時相。圖像清晰穩(wěn)定后保存3個連續(xù)心動周期動態(tài)圖像，采用EchoPAC PC versions BT 201軟件分析。所有參數(shù)測量均根據(jù)歐美國際指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［5］，常規(guī)二維超聲圖像測量各腔室內(nèi)徑、Simpson雙平面法測量左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。分別分析心尖左心室長軸、心尖四腔及心尖兩腔切面，選取3個點(diǎn)（二尖瓣前瓣、后瓣及心尖點(diǎn)），軟件自動勾畫心內(nèi)膜區(qū)域，手動微調(diào)，得到左心室各節(jié)段運(yùn)功應(yīng)變-時間曲線、峰值應(yīng)變，生成17節(jié)段牛眼圖及左心室整體長軸應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）。MCE采用六氟化硫微泡（意大利Bracco公司），用5 ml生理鹽水制成懸濁液，經(jīng)外周靜脈以1 ml/min的速度緩慢勻速推注2～5 ml對比劑（具體用量依左心室心腔和心肌顯影情況而定），每次注射對比劑后隨即尾注5 ml生理鹽水。左心室心腔造影模式下觀察心腔充盈及室壁運(yùn)動情況，MCE模式下觀察心肌灌注情況，在持續(xù)輸注對比劑同時，閃爍“Flash”高機(jī)械指數(shù)爆破微泡，觀察心肌微泡的再灌注，采集“Flash”之前至少一個心動周期和“Flash”之后連續(xù)15個心動周期圖像，人工分析心肌灌注。同理運(yùn)用半定量法計(jì)算各節(jié)段室壁運(yùn)動及積分：正常為1分，運(yùn)動減弱為2分，運(yùn)動消失為3分，矛盾運(yùn)動為4分，室壁瘤為5分，各節(jié)段加權(quán)得出室壁運(yùn)動評分指數(shù)（wall motion score index，WMSI）。操作者單盲。造影結(jié)束后保持靜脈通道30 min，觀察患者有無不良反應(yīng)。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用協(xié)方差分析校正罪犯血管對LVEF、GLS及WMSI的影響，應(yīng)用Logistic回歸校正罪犯血管對室壁瘤及節(jié)段性室壁運(yùn)動異常（regional wall motion abnormality，RWMA）的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者一般臨床資料比較（表1）

表1 兩組患者一般臨床資料比較

共入選已行PCI的STEMI患者109例，于住院期間行MCE。MCE證實(shí)有CMD者72例（CMD組），發(fā)生率為66.1%；微循環(huán)功能正常組37例。

CM D組患者峰值C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）水平和峰值腦鈉肽（brian natriuretic peptide，BNP）水平高于微循環(huán)功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。其余資料（包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、合并疾病及其他實(shí)驗(yàn)室檢查）兩組患者比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2. 2 兩組患者STEMI及PCI相關(guān)資料比較（表2）

表2 兩組患者STEMI 及PCI 相關(guān)資料比較

109例STEMI患者中87例（79.8%）為Killip心功能分級Ⅰ級。有28例（25.7%）患者接受了溶栓治療，球囊擴(kuò)張距離起病的中位時間為5.3（3.0，18.9）h。兩組患者Killip心功能分級、溶栓率及PCI球囊擴(kuò)張距離起病時間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。109例患者中有64例（58.7%）患者罪犯血管為左前降支，其中CMD組罪犯血管為左前降支者占68.1%，與微循環(huán)功能正常組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。兩組患者肌鈣蛋白I峰值、術(shù)前罪犯血管TIMI血流分級＜Ⅲ級及術(shù)中慢血流/無復(fù)流的比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。而CMD組心電圖ST段抬高的持續(xù)時間更長（ST段恢復(fù)＞50%距離起病或PCI時間均顯著長于微循環(huán)功能正常組），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2. 3 兩組患者M(jìn)CE相關(guān)指標(biāo)比較（表3）

表3 兩組患者M(jìn)CE 相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者左心室舒張末期內(nèi)徑均在正常范圍；平均LVEF在50%以上，但CMD組低于微循環(huán)功能正常組（P=0.002）；GLS均有所下降，但微循環(huán)功能正常組GLS降低更為顯著（P=0.006）。另外，CMD組患者RWMA發(fā)生率比微循環(huán)功能正常組更高（P=0.004），且WMSI比微循環(huán)功能正常組更差（P＜0.001），室壁瘤發(fā)生率更高（P=0.004），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者左心室血栓形成的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

因兩組患者罪犯血管分布不同（P=0.008），進(jìn)一步校正罪犯血管對于患者M(jìn)CE參數(shù)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，校正罪犯血管的影響后，兩組患者LVEF（分組因素F=6.321，P=0.013）、WMSI（分組因素F=10.600，P=0.002）、RWMA比例（OR=4.684，P=0.037）依然差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

隨著人們對STEMI的重視及急診PCI的發(fā)展，STEMI患者的死亡率已大大降低，但仍有部分患者即使成功及時地開通罪犯血管，依然產(chǎn)生心室重構(gòu)、心力衰竭甚至死亡等不良預(yù)后，其中CMD作為可能的原因之一，近年來愈發(fā)引起人們重視［6］。本研究入選了109例已對罪犯血管行PCI的STEMI患者，成功血運(yùn)重建中位時間為距離起病5.3 h，以MCE方式評估STEMI患者PCI術(shù)后冠狀動脈微循環(huán)狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使及早地對STEMI患者行血管再通治療，仍有66.1%的患者出現(xiàn)了CMD。既往研究報(bào)道，急性心肌梗死成功PCI后CMD的發(fā)生率為60%～89%［6-7］。

本研究109例STEMI患者中有20例（18.3%）發(fā)生術(shù)中慢血流/無復(fù)流，但術(shù)后MCE檢出的CMD發(fā)生率要遠(yuǎn)高于此。成功開通梗死相關(guān)血管，但心肌灌注并未相應(yīng)恢復(fù)，即為“無復(fù)流現(xiàn)象”［8］，其機(jī)制可能與缺血再灌注損傷及遠(yuǎn)端循環(huán)微血栓栓塞有關(guān)［9］，該現(xiàn)象的發(fā)生體現(xiàn)了冠狀動脈微循環(huán)灌注不佳。PCI術(shù)中開通罪犯血管后TIMI血流分級未恢復(fù)至Ⅲ級是冠狀動脈造影下從心外膜大血管血流的角度診斷無復(fù)流，并間接評估微循環(huán)灌注的方式。文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)中無復(fù)流發(fā)生率為5%～50%［9-10］。本文的無復(fù)流發(fā)生率為18.3%，但隨后MCE檢出的CMD卻高達(dá)66.1%。提示術(shù)中心外膜大血管血流恢復(fù)情況并不完全等同于冠狀動脈微循環(huán)灌注正常，仍需對患者的微循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行隨訪跟進(jìn)。而MCE作為無創(chuàng)的評估冠狀動脈微循環(huán)狀態(tài)的方式，可以床旁便捷操作，及早地識別已發(fā)生CMD的STEMI患者。

STEMI后CMD可能導(dǎo)致再住院、心力衰竭、死亡等不良預(yù)后［2，11］。研究顯示，CMD是左心室重構(gòu)的獨(dú)立預(yù)測因子［12］，且CMD與STEMI直接PCI術(shù)后1年內(nèi)主要不良心血管事件相關(guān)［3］，故STEMI后的CMD亟待重視并深入研究。本研究對入選的STEMI患者在住院期間行MCE發(fā)現(xiàn)，合并CMD的患者BNP水平、LVEF、GLS均較正常組更差，同時與正常組相比，CMD組患者心肌運(yùn)動更差（WMSI更高，合并RWMA的比例更高），且室壁瘤形成的比例更高。因左心室結(jié)構(gòu)和功能受左前降支病變影響更大，且本研究兩組患者罪犯血管分布不同（P=0.008），進(jìn)一步校正罪犯血管對于患者M(jìn)CE參數(shù)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，校正罪犯血管的影響后，兩組患者LVEF、WMSI、RWMA比例依然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示STEMI后CMD在心肌梗死急性期便會對心功能產(chǎn)生不利影響，更易導(dǎo)致左心室重構(gòu)，且CMD的這種不利影響是獨(dú)立于左前降支病變而存在的。因此需及早識別該類患者，加強(qiáng)管理及隨訪。另外，STEMI后CMD的程度與急性期心功能不全的嚴(yán)重程度是否相關(guān)，這種相關(guān)性是否后續(xù)會隨之改善，尚需繼續(xù)研究。

STEMI后發(fā)生CMD的危險(xiǎn)因素目前是研究熱點(diǎn)。既往研究提示，年齡、球囊擴(kuò)張距離起病時間、Killip心功能分級、入院時的活化凝血時間、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值及血糖水平可能是STEMI后發(fā)生CMD的獨(dú)立預(yù)測因子［13］。本研究兩組患者罪犯血管分布不同，且CMD組患者CRP水平更高。炎性反應(yīng)參與了STEMI后的CMD［15］，炎癥細(xì)胞聚集可能參與冠狀動脈微循環(huán)阻塞［2］；與冠狀動脈微循環(huán)正常的STEMI患者相比，CMD患者CRP更高［14］，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)/中性粒細(xì)胞比值是STEMI患者CMD的獨(dú)立影響因素［13］。炎癥反應(yīng)狀態(tài)與STEMI后CMD的關(guān)系可能為改善STEMI患者預(yù)后提供新的治療思路。STEMI患者球囊擴(kuò)張距起病時間亦可能影響后續(xù)CMD的發(fā)生［13］。但本研究中兩組患者成功血運(yùn)重建時間并未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，該結(jié)果尚需進(jìn)一步分析。有文獻(xiàn)顯示，延遲血運(yùn)重建（距離起病＞4 h）是CMD的影響因素［11］，本研究中兩組患者血運(yùn)重建成功中位時間分別為5.0 h及5.5 h，雖均在12 h內(nèi)完成，但仍超過文獻(xiàn)報(bào)道的4 h。因此CMD確實(shí)與血管開通時間無關(guān)，抑或一定時間內(nèi)越早PCI越好，超過一定時間內(nèi)對心肌灌注無影響，尚需進(jìn)一步細(xì)化研究探討。目前及早血運(yùn)重建，拯救存活心肌仍為STEMI患者的首要治療原則。

綜上，STEMI患者即使成功PCI，仍有66.1%的患者發(fā)生CMD。伴有CMD的患者往往伴隨更強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)（CRP較高），心電圖ST段抬高持續(xù)時間較長，且更易出現(xiàn)左心功能不全（BNP水平更高，LVEF更低）、室壁運(yùn)動更差（WMSI更高、RWMA比例更高）。因此需重視STEMI后冠狀動脈微循環(huán)狀態(tài)的檢測和CMD的早期識別，對該類患者進(jìn)行更加精細(xì)的管理和長期隨訪。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突