何 婕,虎淑妍,嵇金如,應(yīng)超群 ,劉志盈,喻 瑋,黃 晨,肖永紅
(1. 慶陽市人民醫(yī)院檢驗科,甘肅 慶陽 745000; 2. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室,浙江 杭州 310003; 3. 寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院呼吸科,浙江 寧波 315000)
鏈球菌屬于一種革蘭陽性球菌,廣泛存在于自然界、健康人的鼻咽部和動物的糞便中,屬于條件致病菌,可引起菌血癥、肺炎、中耳炎、骨髓炎等感染[1-2]。頭孢曲松(CRO)、左氧氟沙星(LEV)和莫西沙星(MFX)作為廣譜抗菌藥物,對大多數(shù)革蘭陽性菌具有強大的抗菌活性,是臨床治療菌血癥等血流感染患者的常用藥物[2]。本研究借助全國血流感染細菌耐藥監(jiān)測聯(lián)盟(BRICS)提供的CRO、LEV和MFX對鏈球菌屬細菌的最低抑菌濃度(MIC),采用蒙特卡洛模擬方法評價三種抗菌藥物的給藥方案,以期為臨床醫(yī)生合理用藥提供依據(jù)。
1.1 菌株來源 2018—2019年BRICS平臺收集的鏈球菌屬細菌473株,其中肺炎鏈球菌45株,其他鏈球菌428株。
1.2 藥敏測定 根據(jù)美國臨床實驗室標準化協(xié)會(CLSI)標準采用瓊脂稀釋法進行藥物敏感性測定[3]。
1.3 判斷標準及給藥方案 MIC測定抗菌藥物濃度范圍為0.015~16 μg/mL,其中≤0.015 μg/mL的值均計為0.015 μg/mL,≥16 μg/mL的值均計為16 μg/mL[4];CRO、LEV和MFX對鏈球菌細菌MIC分別≤1、2、1 μg/mL時,則判斷為敏感。給藥方案:CRO 1、2 g/24 h;LEV 500、750 mg/24 h;MFX 400、800 mg/24 h。
1.5 計算公式 FAUC24/MIC=[fu×(Dose/CLt)]/MIC[9];%fT>MIC=Ln[Dose×fu/(Vd×MIC)]×Vd/CLt×100/DI[10]。
Ln為自然對數(shù),Dose為每次給藥劑量,fu為游離藥物分數(shù),Vd為表觀分布容積,CLt為每小時總清除率,DI為給藥間隔。
1.6 蒙特卡洛模擬與統(tǒng)計分析 應(yīng)用由美國Oracle公司(http://www.oracl.com)研制的水晶球軟件Oracle Crystal Ball11.1.2.400[11-12]。模擬每種細菌感染10 000次不同劑量給藥方案,計算時采用的治療藥效學(xué);目標:CRO 50%fT≥MIC,LEV FAUC24/MIC≥30,MFX FAUC24/MIC≥34[13];給藥方案在特定MIC值獲得的達標概率(PTA),根據(jù)公式可計算出菌株群體對目標閾值的期望概率,即累積反應(yīng)分數(shù)(CFR)[8-9]。
2.1 藥敏試驗結(jié)果 敏感試驗結(jié)果顯示,3種抗菌藥物對鏈球菌屬細菌的MIC為0.015~16.0 μg/mL。CRO、LEV、MFX對45株肺炎鏈球菌的MIC值在敏感范圍內(nèi)的分別占82.22%、97.78%、97.78%;對428株其他鏈球菌的MIC值在敏感范圍內(nèi)的分別占 97.66%、80.14%、81.07%。見表1和圖1、2。
表1 三種抗菌藥物對鏈球菌屬細菌藥敏試驗結(jié)果[株(%)]
圖1 三種抗菌藥物對肺炎鏈球菌MIC值分布圖
圖2 三種抗菌藥物對其他鏈球菌MIC值分布圖
2.2 蒙特卡洛模擬結(jié)果 不同菌株不同MIC值下,模擬獲得的PTA值不同,見表2~4和圖3~4。蒙特卡洛模擬結(jié)果顯示,CRO以1、2 g/24 h劑量治療鏈球菌屬細菌感染,獲得的CFR均≥90%。LEV以750 mg/24 h劑量治療其他鏈球菌感染,獲得的CFR為93%;LEV以500 mg/24 h劑量治療鏈球菌屬細菌感染,獲得的CFR值<90%。MFX以400、800 mg/24 h劑量給藥治療其他鏈球菌感染,獲得的CFR均>90%,治療肺炎鏈球菌感染獲得的CFR均<90%。
表2 肺炎鏈球菌不同 MIC值不同治療劑量下模擬的PTA結(jié)果
表3 其他鏈球菌不同MIC值不同治療劑量下模擬的PTA結(jié)果
表4 模擬不同給藥劑量治療鏈球菌屬細菌感染的CFR結(jié)果
圖3 蒙特卡洛模擬肺炎鏈球菌的PTA結(jié)果圖
圖4 蒙特卡洛模擬其他鏈球菌的PTA結(jié)果圖
隨著抗菌藥物的不規(guī)范使用,鏈球菌屬細菌耐藥菌株也大量出現(xiàn),耐藥性不斷增強,通過科學(xué)、有效的手段盡早評價細菌感染類型,且選擇性應(yīng)用抗菌藥物對臨床診療具有重要意義[14]。如果臨床抗菌藥物應(yīng)用不當(dāng),則患者病死率明顯上升;其次患者疾病恢復(fù)緩慢,延長不必要的治療時間,增加患者和醫(yī)院的雙重負擔(dān)[15]。本研究采用蒙特卡洛模擬法聯(lián)合PK/PD參數(shù),以及本地區(qū)MIC值資料,建立最優(yōu)化的藥物治療方案,從長遠來看是一項重要的理論研究成果,也是目前研究的焦點和熱點。針對細菌耐藥情況不斷優(yōu)化抗菌藥物給藥方案,可有效清除致病菌,可以很大程度降低患者病死率,節(jié)約醫(yī)療資源,提高治療效果,造福整個社會[1]。
CRO屬于時間依賴性抗生素,后效應(yīng)持續(xù)時間短,半衰期長。殺菌作用依賴于%fT>MIC,預(yù)測療效的主要指標是T>MIC[14],當(dāng)MIC不降低,給藥劑量增加到一定程度殺菌效果不再提高。當(dāng)MIC為2 μg/mL時,以1 g/24 h給藥,PTA>90%;MIC為4 μg/mL時,以2 g/24 h給藥,PTA>90%。
LFV和MFX是濃度依賴性藥物,其FAUC24/MIC和Cmax/MIC是決定這類藥物能否達到最佳殺菌效果以及經(jīng)驗性用藥的PK/PD參數(shù)。一般認為LFV和MFX的FAUC24/MIC≥90%,CFR值90%以上給藥方案為最佳給藥方案[15]。研究結(jié)果顯示LFV以750 mg/24 h、MFX以400 mg/24 h和800 mg/24 h劑量治療其他鏈球菌時,獲得CFR≥90%,可以作為經(jīng)驗治療選擇性用藥,MIC不在敏感范圍內(nèi)不能作為治療用藥。LFV以500 mg/24 h、MFX 400 mg/24 h和800 mg/24 h劑量治療肺炎鏈球菌獲得的CFR值均<90%;兩種藥物在不同劑量給藥方案下,感染菌MIC結(jié)果不在敏感范圍內(nèi)時,單劑量給藥治療效果不理想,不建議作為經(jīng)驗性用藥的選擇,應(yīng)評價患者的肝腎功能選擇聯(lián)合用藥。
本研究結(jié)果顯示,血流感染分離的鏈球菌對CRO、LFV、MFX的耐藥率在20%以內(nèi)。本研究分析的標本來源為血液,鏈球菌對CRO敏感性較高,肺炎鏈球菌對MFX也較敏感。LFV以750 mg/24 h給藥療效優(yōu)于以500 mg/24 h給藥。蒙特卡洛模擬方法是基于藥物的PK/PD參數(shù)和細菌MIC分布模擬成千上萬例虛擬患者用藥情況,以預(yù)測使用不同治療方案成功治療的可能性[16]。本研究計算了單一MIC的達標概率估計值和總目標的CFR值,以探索不同模擬劑量方案的經(jīng)驗覆蓋的充分性,以確定對病原菌感染治療成功率最高的適合劑量方案。
本研究局限性在于采用的MIC值數(shù)據(jù)來源于血流感染的菌株,并未區(qū)分其他部位感染鏈球菌屬細菌分布情況。隨著耐藥菌株或不敏感菌株的出現(xiàn),更應(yīng)引起關(guān)注,有關(guān)其他耐藥鏈球菌感染治療中的給藥方案優(yōu)化尚需進一步研究[17],藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來源于參考群體模擬結(jié)果,尚需納入臨床應(yīng)用更具代表性藥動學(xué)研究結(jié)果的支持。
致謝:本研究數(shù)據(jù)來源于全國血流感染細菌耐藥監(jiān)測聯(lián)盟(BRICS)成員單位2018—2019年監(jiān)測數(shù)據(jù)。特此鳴謝BRICS所有成員單位。