劉 斌，謝 波，黃 彭，劉雙柏，梁彥超，劉 毅，陳芳瑋，賀曉艷

(株洲市中心醫(yī)院 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院 1. 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科； 2. 醫(yī)務(wù)部質(zhì)控辦； 3. 急診科，湖南 株洲 412007)

人類鸚鵡熱是一種人畜共患傳染病，是由專性胞內(nèi)的鸚鵡熱衣原體在肝和脾的單核吞噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制后，通過血液傳播到肺和其他器官[1]。肺是最常見的受累器官，可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，包括重癥肺炎、成人呼吸窘迫綜合征等[2-3]。在過去十年中，鸚鵡熱衣原體肺炎病例報(bào)告逐漸增多，但仍是一種不常見的疾病，約占每年社區(qū)獲得性肺炎(CAP)病例的1%～2%[4]。鸚鵡熱衣原體肺炎臨床表現(xiàn)多變，臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識(shí)程度低，容易忽視而導(dǎo)致漏診或誤診。同時(shí)，鸚鵡熱衣原體肺炎早期診斷困難，病情發(fā)展迅速，若不及時(shí)明確診斷并使用敏感抗菌藥物，患者可能短時(shí)間出現(xiàn)呼吸衰竭甚至死亡。宏基因組二代測序(mNGS)技術(shù)為鸚鵡熱衣原體肺炎的快速診斷提供了一個(gè)新工具。現(xiàn)對某院收治的確診為鸚鵡熱衣原體肺炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以提高臨床對該病的認(rèn)識(shí)和診治能力。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2019年6月—2021年8月由湖南省株洲市中心醫(yī)院收治的9例鸚鵡熱衣原體肺炎患者臨床資料，所有患者經(jīng)肺泡灌洗液(BALF)和外周血mNGS檢測確診。本研究經(jīng)該院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：ZZCHEC126-01)。

1.2 研究方法 從病例系統(tǒng)收集患者基本信息，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、治療方法及療效；檢驗(yàn)系統(tǒng)采集患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、降鈣素原(PCT)、肝腎功能、動(dòng)脈血?dú)夥治?；CT影像中心收集患者胸部CT資料，同時(shí)收集患者病理檢查資料。

1.3 mNGS檢測 嚴(yán)格按照臨床操作規(guī)范收集患者外周血和BALF標(biāo)本，置于干冰中運(yùn)輸，送武漢華大醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所行mNGS檢測。

1.4 病理學(xué)檢查 取臍帶和胎盤標(biāo)本，放入10%中性甲醛中固定，24 h以后逐級(jí)乙醇脫水，制作病理標(biāo)本，行HE染色，觀察臍帶和胎盤組織中是否有中性粒細(xì)胞浸潤。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 9例患者中男性7例，女性2 例，包含1例妊娠36+2周孕婦；年齡25～73歲，中位年齡63歲。既往患高血壓 3 例，慢性乙型病毒性肝炎2例，冠心病1例，糖尿病1例，酒精性肝硬化1例，干燥綜合征1例。7例患者有鳥、鴿、狗和家禽接觸史，2例無明確接觸史。見表1。

2.2 臨床表現(xiàn) 9例患者均表現(xiàn)為高熱，體溫峰值為 39.0～40.2℃，平均(39.5±0.4)℃。9例患者均有咳嗽，其中2例為干咳，2例出現(xiàn)痰中帶血。6例患者病程中出現(xiàn)呼吸困難。其余伴隨癥狀包括乏力(4例)，全身肌肉酸痛(3例)，畏寒(3例)，寒戰(zhàn)(2例)，頭暈(3例)，頭痛(4例)，胸痛(1例)，惡心嘔吐(1例)。重癥肺炎6 例(病例 1、4、5、7、8、9)入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)，其中3例行氣管插管及機(jī)械通氣治療，均為初始治療效果不佳病情逐漸進(jìn)展。見表1。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 9例患者中，8例白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，僅 1 例升高；7例中性粒細(xì)胞百分比(NE%)增高(>70%)，2例正常；所有患者CRP均升高，初診時(shí)為107.6～436.6 mg/L，均值為(228.8±118.8)mg/L；4例患者PCT正常，4例升高；所有患者血沉升高，初診時(shí)為63～116 mm/1 h，均值為(84.7±17.9)mm/1 h；7例患者門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，初診時(shí)為31～1 417 U/L，均值為(240.8±446)U/L，6例患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，初診時(shí)為24～237 U/L，均值為(85.8±67.0)U/L，僅2例AST和ALT同時(shí)在正常范圍；此外，所有患者淋巴細(xì)胞均降低，8例患者清蛋白降低。見表2。

表2 9例鸚鵡熱衣原體肺炎實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及胸部CT表現(xiàn)

2.4 影像學(xué)檢查 除妊娠或病情不允許時(shí)行床旁胸片檢查，剖宮產(chǎn)及病情好轉(zhuǎn)后都接受了胸部CT檢查，病變以雙側(cè)多見(5例)，左側(cè)發(fā)生者次之(3例)，右側(cè)發(fā)生者較少(1例)。所有患者胸部CT均表現(xiàn)為斑片或斑片實(shí)變影(9例)，病灶范圍均較大，其中7 例伴有少量胸腔積液(7例)。見表1、圖1。

患者1：入院8 d胸部CT可見右肺磨玻璃影，左下肺斑片實(shí)變影；患者2：入院4 d胸部CT可見右下肺斑片實(shí)變影，伴胸腔積液；患者3：入院4 d胸部CT可見右上肺斑片實(shí)變影，伴胸腔積液；患者4：入院13 d胸部CT可見右上肺、雙下肺斑片實(shí)變影，伴胸腔積液；患者5：入院1 d胸部CT可見左下肺實(shí)變影，伴右側(cè)胸腔積液；患者6：入院1 d胸部CT可見左上肺斑片實(shí)變影；患者7：入院 6 d胸部CT可見右肺及左下肺斑片及實(shí)變影，伴胸腔積液；患者8：入院1 d胸部CT可見左肺斑片及實(shí)變影，伴胸腔積液；患者9：入院1 d胸部CT可見右上肺、左下肺斑片實(shí)變影，伴胸腔積液。

表1 9例鸚鵡熱衣原體肺炎患者臨床資料

2.5 mNGS檢測 6例患者通過 BALF，2例患者通過外周血，1例同時(shí)行肺泡灌洗液(BALF)及外周血行mNGS檢測明確診斷。經(jīng)mNGS檢測出病原體除鸚鵡熱衣原體外，2例檢出肺炎克雷伯菌序列數(shù)，2例同時(shí)檢出流產(chǎn)衣原體序列數(shù)，1例檢出銅綠假單胞菌序列數(shù)，1例檢出盲腸腸球菌序列數(shù)，1例檢出鮑曼不動(dòng)桿菌、細(xì)環(huán)病毒序列數(shù)，考慮多為背景菌或者定植菌。見表3。

表3 9例鸚鵡熱衣原體肺炎患者mNGS檢測結(jié)果

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸 在明確診斷前所有患者均接受了經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物治療，所有患者使用了 2 種及以上抗感染藥物，其中 1 例先后使用了 9 種抗感染藥物(病例9)。7例病程中使用了左氧氟沙星、莫西沙星治療，僅1例使用了多西環(huán)素。明確診斷后5例單用多西環(huán)素，1例單用莫西沙星治療，1例單用阿奇霉素治療，1例單用左氧氟沙星治療。病例9診斷鸚鵡熱衣原體肺炎后合并銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌感染，予以多西環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦、替加環(huán)素等治療。病例1剖宮產(chǎn)娩出一活女新生兒，新生兒無發(fā)熱，狀況良好，胎盤及臍帶病理檢查(見圖2)未見感染征象。9例患者體溫恢復(fù)正常，咳嗽、呼吸困難等癥狀明顯緩解，均好轉(zhuǎn)出院。

A：臍帶血管未見中性粒細(xì)胞浸潤；B：胎盤中未見中性粒細(xì)胞浸潤。

3 討論

鸚鵡熱衣原體是一種革蘭陰性專性細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌，可導(dǎo)致嚴(yán)重的鸚鵡熱。鸚鵡熱衣原體肺炎通常發(fā)生在接觸有傳染性的鳥類或病禽羽毛、糞便或其他物質(zhì)后，潛伏期一般為7～15 d[5]。此外，研究表明，馬是一種新的傳染源[6]，也有人傳人的報(bào)道，但這種途徑較罕見[7]。本研究中，大部分患者(7例)可追問到鴿、鳥、家禽、狗等接觸史，2例否認(rèn)鳥禽類、狗及馬的接觸史，病原體的來源不明確。對于有鳥類或家禽接觸史的發(fā)熱患者，需警惕鸚鵡熱衣原體感染。

鸚鵡熱臨床表現(xiàn)從無癥狀感染到多器官受累，如孕婦流產(chǎn)、致死性腦膜炎、重癥肺炎等[8]。發(fā)病癥狀通常是突然出現(xiàn)的高熱，伴有咳嗽、頭痛、寒戰(zhàn)、乏力和肌痛等，臨床癥狀表現(xiàn)多樣，疾病嚴(yán)重程度各不相同。Knittler等[9]研究表明，鸚鵡熱衣原體致病性強(qiáng)，繁殖速度比其他衣原體更快，引起的炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重，因此，重癥病例相對較多見。本研究中6例患者表現(xiàn)為重癥肺炎入住ICU，其中3例行氣管插管、有創(chuàng)機(jī)械通氣治療，另外3例需行無創(chuàng)通氣治療。9例患者均表現(xiàn)為高熱伴咳嗽，多數(shù)患者有咳痰，多為少量白黏痰，伴有乏力、頭暈、頭痛、全身肌肉酸痛等流感樣癥狀。胸痛和咯血并不常見，1例患者出現(xiàn)胸痛，2例患者出現(xiàn)痰中帶血，2例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐及腹瀉等癥狀，考慮累及消化系統(tǒng)。在急性期，近90%的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常范圍內(nèi)或處于較低水平，本研究中僅1例患者白細(xì)胞升高，與既往研究[10]一致。絕大多數(shù)患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，表明鸚鵡熱衣原體肺炎患者免疫在感染開始時(shí)受到抑制，提示鸚鵡熱衣原體可能容易在免疫功能低下的宿主中引起感染。桂前樂等[11]研究顯示，50%鸚鵡熱衣原體肺炎患者合并有慢性乙型病毒性肝炎和酒精性肝硬化等慢性肝病。本研究中也有3例合并慢性乙型病毒性肝炎和酒精性肝硬化。而慢性肝病會(huì)導(dǎo)致免疫力低下，慢性肝病可能是該病的誘發(fā)因素。在初始血檢中CRP及ESR均升高，可作為除體溫外判斷治療效果的客觀指標(biāo)。PCR一般正常，膿毒癥患者可顯著升高，可能與合并細(xì)菌感染相關(guān)。本研究有半數(shù)患者血清AST、ALT升高，考慮與肝損傷有關(guān)[8]。

雖然鸚鵡熱衣原體肺炎的影像學(xué)特征不足以與其他類型的CAP區(qū)分開來，但仍具有一定的特征性。90%的住院病例中出現(xiàn)異常胸片，常表現(xiàn)為不同程度的滲出和實(shí)變，斑片狀影和網(wǎng)狀浸潤是最常見的表現(xiàn)。胸部CT多表現(xiàn)為斑片狀或大片融合的斑片實(shí)變影，沿肺段分布，以下葉受累為主，偶有胸腔積液。一些嚴(yán)重的病例也可出現(xiàn)肺葉大片影和廣泛的雙側(cè)肺炎[8, 12]。文文等[13]研究顯示，鸚鵡熱肺炎患者胸部CT多表現(xiàn)為斑片狀磨玻璃影或大片融合的實(shí)變影，25%患者病變位于雙側(cè)肺葉，僅12.5%患者出現(xiàn)胸腔積液。而徐歡等[10]研究表明，鸚鵡熱肺炎患者胸部CT多表現(xiàn)為肺實(shí)變伴支氣管充氣征，27%患者病變累及雙側(cè)肺葉，超過80%患者胸部CT出現(xiàn)胸腔積液。在本研究中，9例患者胸部影像學(xué)均表現(xiàn)為斑片或大片斑片實(shí)變影，病灶多位于雙側(cè)肺葉(4例)，且臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，多伴胸腔積液(7例)。由于本研究和既往研究的樣本量都較少，結(jié)論有一定的局限性。

既往鸚鵡熱衣原體肺炎的臨床報(bào)道少見，原因一方面是其發(fā)病率低，另一方面則是常規(guī)臨床檢測方法有限、敏感率低，因此診斷率不高。鸚鵡熱衣原體肺炎確診主要包括病原體培養(yǎng)和血清學(xué)試驗(yàn)。目前實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)已取代培養(yǎng)，是檢測鸚鵡熱衣原體的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。mNGS對病原菌鑒定具有較高的敏感性。通過檢測血液、BALF等檢測鸚鵡熱衣原體的mNGS在臨床上已應(yīng)用較廣泛[13, 15]。此外，mNGS受先前抗生素暴露的影響較小，對于復(fù)雜感染性疾病病原體的檢測是一種非常有前景的方法[16-17]。在本研究中，9例患者均通過mNGS檢測出鸚鵡熱衣原體，其中1例同時(shí)送檢了BALF和外周血標(biāo)本，鸚鵡熱衣原體序列數(shù)分別為955和3，外周血標(biāo)本檢出序列數(shù)明顯減少。

鸚鵡熱衣原體肺炎最有效的抗菌藥物是四環(huán)素類藥物，包括多西環(huán)素或四環(huán)素等。氟喹諾酮類藥物，如莫西沙星和左氧氟沙星，也對鸚鵡熱衣原體有效[18]。輕度至中度癥狀患者可口服多西環(huán)素或米諾環(huán)素治療，重癥患者則需靜脈滴注多西環(huán)素治療，甚至需要聯(lián)合喹諾酮類藥物。一般四環(huán)素類抗生素治療后24～48 h內(nèi)有反應(yīng)，體溫下降是治療有效的直接表現(xiàn)。治療療程至少14 d，最好是21 d，否則治療不充分，容易導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。當(dāng)四環(huán)素類藥物有用藥禁忌時(shí)，尤其是妊娠早期，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如阿奇霉素可能是最佳選擇[19]。在本研究中，多數(shù)患者在確診前使用了喹諾酮類藥物，但部分患者治療效果不佳，原因一是部分患者本身對喹諾酮類藥物治療無效；二是重癥患者病變廣泛，抗菌藥物使用時(shí)間較短，療效未顯現(xiàn)。本研究中，病例1為妊娠期鸚鵡熱，終止妊娠后給予多西環(huán)素治療，產(chǎn)婦發(fā)熱、氣促等癥狀很快好轉(zhuǎn)，且新生兒無感染。病例5和7初始使用了莫西沙星，效果不佳，病情進(jìn)展迅速，需氣管插管及機(jī)械通氣治療，明確診斷后改用多西環(huán)素治療后病情明顯改善。病例9明確診斷前使用多西環(huán)素，但仍反復(fù)發(fā)熱，后續(xù)痰細(xì)菌培養(yǎng)顯示銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，聯(lián)合敏感抗生素治療后病情好轉(zhuǎn)。因此，建議明確診斷后首選多西環(huán)素，重癥患者可考慮聯(lián)合使用喹諾酮類藥物。

總之，鸚鵡熱衣原體肺炎臨床表現(xiàn)多樣、診斷困難，mNGS檢測可以快速明確病原學(xué)診斷，有助于及時(shí)啟動(dòng)特異性抗感染治療，可減少抗菌藥物的使用，改善預(yù)后。一旦懷疑或診斷鸚鵡熱衣原體肺炎，可選擇使用多西環(huán)素治療， 對于妊娠期鸚鵡熱肺炎，早期分娩胎兒可獲得良好的母嬰結(jié)局。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。