殷宇崗，呂磊，汪文妮

（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心內(nèi)科干部病區(qū)，江蘇 南京210000）

原發(fā)性高血壓是臨床常見慢性疾病，動(dòng)脈壓持續(xù)升高可引起心、腦、腎等多個(gè)靶器官損傷。心力衰竭（以下簡稱心衰）是心臟收縮功能受損或心室充盈升高導(dǎo)致的臨床綜合征，隨著病程進(jìn)展，原發(fā)性高血壓患者大多會(huì)出現(xiàn)心衰。臨床研究指出，原發(fā)性高血壓引起左心室纖維化，改變心室腔內(nèi)壓力，降低心肌功能，心肌因各種代償機(jī)制出現(xiàn)心室擴(kuò)大、心腔趨于球形化等重塑現(xiàn)象，心室重塑是心衰發(fā)生、發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)[1]。

近年來有研究表明， 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（neuregulin-1, NRG-1）及其酪氨酸激酶受體（erythroblastic leukemia viral oncogene homolog, ErbB）介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)在心血管疾病中具有重要作用[2]。文獻(xiàn)報(bào)道，NRG-1 具有抗心肌纖維化作用，能維持心功能[3]。但目前關(guān)于原發(fā)性高血壓合并心衰患者血清NRG-1 水平與心室重塑關(guān)系的研究鮮有報(bào)道。本研究觀察原發(fā)性高血壓合并心衰患者血清NRG-1 水平與心室重塑的關(guān)系，為臨床防治原發(fā)性高血壓患者心衰提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2020年12月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的原發(fā)性高血壓合并心衰患者216 例作為觀察組，另取同期本院131 例原發(fā)性高血壓未合并心衰患者作為對(duì)照組。216 例原發(fā)性高血壓合并心衰患者根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)不同分為Ⅱ級(jí)81 例，Ⅲ級(jí)106 例，Ⅳ級(jí)29 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性高血壓診斷參照《高血壓診斷與治療》[4]；心衰診斷參照《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[5]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者年齡≥18 歲，均簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在先天性心臟病、心包炎心臟病、肺源性心臟病、心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、心臟瓣膜病等；②合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙；③合并急性心肌梗死、急性心衰；④合并免疫疾病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病。

1.3 方法

1.3.1 一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、高血壓病程、收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）、尿素氮、肌酐、尿酸、總膽固醇、甘油三脂、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、肌酸激酶MB 同工酶（creatine kinase-MB, CK-MB）、血 清N端體腦鈉肽（Nterminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、NRG-1 水平。

1.3.2 心功能指標(biāo)及左室重塑指數(shù) 所有研究對(duì)象采用美國GE 公司LOGIQE9 彩色多普勒超聲行超聲心動(dòng)圖檢查?；颊呷∽髠?cè)臥體位，探頭頻率3.5 MHz，以胸骨旁左室長軸切面心室波群面為標(biāo)準(zhǔn)圖像，測量左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter, LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter, LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）、室間隔厚度（interventricular ventricular septal thickn, IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness,LVPWT）。左室重塑指數(shù)=

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或方差分析，多組間兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson 法；影響因素的分析采用二分類多因素逐步Logistic 回歸模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組高血壓病程、空腹血糖、總膽固醇、甘油 三 酯、 NT-proBNP、 CK-MB、 CRP、 NRG-1、LVEDD、LVESD、LVEF、左室重塑指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組性別、年齡、BMI、SBP、DBP、尿素氮、肌酐、尿酸、HDL-C、LDL-C、IVST、LVPWT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心衰的多因素分析

多因素逐步Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：高血壓病程長[=3.037（95% CI：1.874，6.593）]、空腹血糖高[=2.316（95% CI：1.405，4.226）]、總膽固醇高[=2.142（95% CI：1.310，3.475）]、甘油三酯高[=3.593（95% CI：2.017，8.450）]、NRG-1 水平高[=2.244（95% CI：1.113，3.792）]、左心室重塑指數(shù)小[=3.593（95% CI：1.859，8.905）]是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心衰的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表2。

表2 原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心衰的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.3 不同心功能分級(jí)患者血清NRG-1 水平及左室重塑指數(shù)比較

不同心功能分級(jí)患者血清NRG-1 水平及左室重塑指數(shù)比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果：Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)與Ⅳ級(jí)、Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)比較，經(jīng)SNK-q檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者血清NRG-1 水平逐漸升高，左室重塑指數(shù)逐漸降低。見表3。

表3 不同心功能分級(jí)患者血清NRG-1水平及左室重塑指數(shù)比較 （x±s）

2.4 血清NRG-1 水平與心功能指標(biāo)、左室重塑指數(shù)、心衰程度的關(guān)系

原發(fā)性高血壓合并心衰患者血清NRG-1 水平與LVEDD、LVESD、心衰程度呈正相關(guān)（P<0.05），與LVEF、左室重塑指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。見表4。

表4 血清NRG-1水平與心功能指標(biāo)、左室重塑指數(shù)、心衰程度的相關(guān)性

3 討論

目前我國高血壓患者超過2 億，受多基因遺傳、環(huán)境及多種危險(xiǎn)因素影響，以原發(fā)性高血壓較多。心衰是大多心血管疾病的終末階段，原發(fā)性高血壓患者因長期血壓較高，加重動(dòng)脈粥樣硬化改變，增加血管阻力，加重心臟負(fù)荷，造成左心室肥厚、心室形狀和大小改變等代償性改變，引起心室重塑。心室重塑是心衰的基本病理生理機(jī)制[6]。有研究表明，心室重塑可適應(yīng)不同形式的心臟病理生理改變，如肥大、細(xì)胞大小改變、纖維化及纖維重構(gòu)等，還可能出現(xiàn)縫隙連接分子改變，影響心室電沖動(dòng)傳播過程，進(jìn)而改變心肌細(xì)胞興奮閾值，引起心律失常并進(jìn)一步加重心衰[7]。左室重塑指數(shù)是由計(jì)算所得，反映在相同左室壓力條件下，不同左室構(gòu)型產(chǎn)生的不同室壁徑向應(yīng)力，與左室重構(gòu)密切相關(guān)[8]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，左心室肥厚患者較無左心室肥厚患者的左室重塑指數(shù)明顯降低，且伴隨心肌纖維化增加及心功能下降[9]。本研究中，原發(fā)性高血壓合并心衰患者左室重塑指數(shù)明顯低于原發(fā)性高血壓未合并心衰患者；多因素分析結(jié)果顯示，左室重塑指數(shù)是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，高血壓病程長也是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析認(rèn)為原發(fā)性高血壓患者隨著病情進(jìn)展，代謝越來越弱，心肌細(xì)胞殘留脂褐質(zhì)促使心肌萎縮，逐漸削弱心肌收縮功能，增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯等代謝指標(biāo)高表明患者血糖、血脂超負(fù)荷，增加血液黏稠度，增加心臟泵血負(fù)荷，增加心肌耗氧量，易誘發(fā)心衰[11]。因此空腹血糖高、總膽固醇高、甘油三酯高同樣是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

NRG-1 又稱神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生長因子，是表皮生長因子家族一員，在心血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，且在心內(nèi)膜和心肌微血管中特異性表達(dá)[12]。相關(guān)研究表明，NRG-1 通過旁分泌或近旁分泌途徑與其受體ErbB 結(jié)合發(fā)生同源或異源二聚化，導(dǎo)致酪氨酸磷酸化，激活Src/FAK、PI3K/蛋白激酶B 等多重下游信號(hào)通路，在心衰過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用[13]。有研究指出，NRG-1 激活Src/FAK 通路，通過調(diào)節(jié)肌小節(jié)的合成、排列以激活肌球蛋白輕鏈，進(jìn)而改善心肌細(xì)胞功能[14]。另有報(bào)道表明，NRG-1通過抑制Smad3 磷酸化，減少心肌成纖維細(xì)胞生成，同時(shí)激活內(nèi)皮一氧化氮合酶水平，減弱交感神經(jīng)活性，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低心肌纖維化水平[15]。本研究結(jié)果中，觀察組患者血清NRG-1 水平明顯高于對(duì)照組，提示原發(fā)性高血壓合并心衰患者血清NRG-1 水平顯著升高。一項(xiàng)關(guān)于血清NRG-1 水平與慢性心衰相關(guān)性的研究證明，慢性心衰患者血清NRG-1 水平較正常對(duì)照組升高，因此血清NRG-1 水平可以作為診斷慢性心衰的參考指標(biāo)[16]。此外有研究表明，在嚴(yán)重心衰患者外周血NRG-1 水平顯著升高，表明循環(huán)NRG-1 水平可能作為一個(gè)新的生物標(biāo)志物[17]。多因素分析結(jié)果顯示，血清NRG-1 水平高是影響原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析認(rèn)為NRG-1 水平高意味著患者心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化過程加劇，需激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、興奮交感神經(jīng)、以及激活NRG-1/ErbB 受體信號(hào)通路來抑制此生理變化[18]。因此NRG-1 水平高往往表明原發(fā)性高血壓患者心功能下降或左室重構(gòu)的發(fā)生。對(duì)比分析不同心功能分級(jí)原發(fā)性高血壓合并心衰患者血清NRG-1 水平及左室重塑指數(shù)，結(jié)果顯示不同心功能分級(jí)患者血清NRG-1 水平及左室重塑指數(shù)差異顯著；相關(guān)性分析結(jié)果表明，原發(fā)性高血壓合并心衰患者血清NRG-1 水平與LVEDD、LVESD、心衰程度呈正相關(guān)，與LVEF、左室重塑指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。本研究仍存在一定不足，如并未具體分析血清NRG-1 水平與原發(fā)性高血壓患者左室重塑指數(shù)間相互影響的機(jī)制，后續(xù)將對(duì)以上不足作進(jìn)一步研究。

綜上所述，NRG-1 水平、左室重塑指數(shù)均是影響原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心衰的危險(xiǎn)因，血清NRG-1 水平與原發(fā)性高血壓合并心衰患者左心室重塑指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。