聽(tīng)力損傷竟能逆轉(zhuǎn)？雙載體基因療法，全球遺傳性聽(tīng)力患者或?qū)⑹芤?/h1>
2022-02-19 08:00
海外星云 2022年2期
聽(tīng)力受損作為一種常見(jiàn)性疾病，正受到越來(lái)越多的關(guān)注。
2021年3月，《柳葉刀》曾公布一項(xiàng)關(guān)于聽(tīng)力受損的研究報(bào)告，“1990年～2019年全球聽(tīng)力損失患者逐年增加，預(yù)計(jì)2050年將達(dá)到24.5億?！?/p>
由此可見(jiàn)，聽(tīng)力受損并不是我們想象中的只存在老年群體中，而是與所有人都息息相關(guān)。事實(shí)上，除了年齡增長(zhǎng)這一關(guān)鍵因素外，基因遺傳也是導(dǎo)致聽(tīng)力損傷的重要原因之一。
近日，波士頓兒童醫(yī)院首創(chuàng)一種基因治療技術(shù)，成功在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了聽(tīng)力逆轉(zhuǎn)，將其嚴(yán)重受損的聽(tīng)力恢復(fù)到正常水平。
2021年12月15日，相關(guān)研究結(jié)果以論文形式發(fā)表。該論文以《雙載體基因治療可恢復(fù)DFNB16聽(tīng)力損失小鼠模型的耳蝸放大和聽(tīng)覺(jué)靈敏度》為題，通訊作者由哈佛醫(yī)學(xué)院耳鼻喉科和神經(jīng)病學(xué)教授杰弗里·霍爾特?fù)?dān)任。
相關(guān)論文
據(jù)了解，先天性聽(tīng)力受損的原因各不相同，至少與100個(gè)不同基因的突變有關(guān)，但高達(dá)16%的遺傳性聽(tīng)力損失可以追溯到同一個(gè)基因，即著名的STRC基因。
“STRC是一種編碼蛋白質(zhì)立體纖毛蛋白的基因，同時(shí)，它也是DFNB16遺傳性耳疾的第二個(gè)最常見(jiàn)的原因。”霍爾特表示。
哺乳動(dòng)物的內(nèi)耳已經(jīng)進(jìn)化出一種獨(dú)特的能力，可以放大柔和的聲音，減弱其對(duì)響亮聲音的響應(yīng)，并在頻域中快速調(diào)整其響應(yīng)，這種能力又被成為耳蝸放大功能。但攜帶STRC突變的患者卻完全喪失了耳蝸放大能力，這導(dǎo)致他們聽(tīng)覺(jué)靈敏度降低，頻率辨別和言語(yǔ)感知困難。
電子顯微鏡下的感覺(jué)外毛細(xì)胞
那么，該如何通過(guò)基因治療來(lái)應(yīng)對(duì)STRC突變呢？
說(shuō)到這里，就不得不介紹一下人們能聽(tīng)到聲音的原因。
我們之所以能夠聽(tīng)到各種各樣的聲音，取決于耳蝸中感覺(jué)外毛細(xì)胞的活動(dòng)。其一般都與耳朵的蓋膜接觸，蓋膜會(huì)響應(yīng)聲音而振動(dòng)，然后將這些振動(dòng)轉(zhuǎn)換為發(fā)送到大腦的信號(hào)。
而毛細(xì)胞若想和蓋膜相接觸，還需要立體纖毛蛋白的幫助，它會(huì)讓毛細(xì)胞微絨毛以有組織的束形式聚攏起來(lái)，從而使它們的尖端可以接觸蓋膜。
“但如果立體纖毛素發(fā)生突變，你就沒(méi)有這種接觸，所以毛細(xì)胞不會(huì)受到適當(dāng)?shù)拇碳?。不過(guò)重要的是，毛細(xì)胞仍然保持功能，因此它們可以接受基因治療?！被魻柼卣f(shuō)。
為了提供健康的立體纖毛素基因，該團(tuán)隊(duì)使用了一種有效靶向毛細(xì)胞的合成腺相關(guān)病毒（AAV）。
然而，一個(gè)新的挑戰(zhàn)擺在了該團(tuán)隊(duì)的面前。由于立體纖毛素基因的長(zhǎng)度約為6200個(gè)DNA堿基對(duì)，但AAV的容量?jī)H為4700個(gè)堿基對(duì)，這導(dǎo)致立體霉素的基因太大而無(wú)法放入基因治療載體。
為了解決這一重大未滿足的需求，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種雙載體蛋白質(zhì)重組策略來(lái)替代野生型的STRC基因在小鼠的外毛細(xì)胞中。
首先，該團(tuán)隊(duì)將小鼠的STRC基因一分為二，并分別放入到兩個(gè)獨(dú)立的AAV中，再通過(guò)蛋白質(zhì)重組技術(shù)將它們連接起來(lái)，但這種方法被發(fā)現(xiàn)是無(wú)效的。
“然后我們意識(shí)到蛋白質(zhì)的開(kāi)頭有一小段氨基酸，就像一個(gè)‘地址’，將蛋白質(zhì)引導(dǎo)到細(xì)胞中的適當(dāng)位置?！?/p>
于是，該團(tuán)隊(duì)將這個(gè)氨基酸信號(hào)添加到被分成兩半的蛋白質(zhì)上，再將其成功地結(jié)合在一起。最終，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠的立體纖毛蛋白和能夠接觸蓋膜的正常毛束得到了有力的恢復(fù)。
研究人員使用了兩種類型的聽(tīng)力測(cè)試：一種類似于嬰兒聽(tīng)力測(cè)試，另一種是使用頭皮上的電極來(lái)測(cè)量聽(tīng)覺(jué)腦干對(duì)一系列聲音頻率和強(qiáng)度的反應(yīng)。
在測(cè)試中，他們發(fā)現(xiàn)老鼠對(duì)微妙的聲音更加敏感，并且耳蝸放大的功能在一定程度上得到了加強(qiáng)，而在一些DFNB16遺傳性耳疾小鼠中，其聽(tīng)力恢復(fù)到正常水平。
對(duì)此研究結(jié)果，霍爾特表示，“結(jié)果非常顯著，這是第一個(gè)使用雙載體基因療法靶向感覺(jué)外毛細(xì)胞來(lái)恢復(fù)聽(tīng)力的例子。我們認(rèn)為這將為治療提供一個(gè)廣闊的機(jī)會(huì)窗口——從嬰兒到聽(tīng)力損失的成年人?！?/p>
下一步，該團(tuán)隊(duì)將不再采用小鼠樣本，而是選擇在人類內(nèi)耳細(xì)胞中進(jìn)行測(cè)試，這些細(xì)胞全部來(lái)自STRC聽(tīng)力受損患者，并被完好地保存在培養(yǎng)皿中。相比于小鼠，該測(cè)試顯然更能判斷基因療法的實(shí)用性。
如果該基因療法能夠再次發(fā)揮功效，使人類內(nèi)耳細(xì)胞在組織水平上恢復(fù)聽(tīng)覺(jué)功能，霍爾特將向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)?jiān)谌梭w中進(jìn)行測(cè)試的許可。
波士頓兒童醫(yī)院耳鼻喉科醫(yī)學(xué)博士艾略特·希勒表示，在美國(guó)，約有10萬(wàn)名患者攜帶STRC突變，而全球范圍內(nèi)大概有230萬(wàn)名患者，他們都將可能從這種療法中受益。
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由此可見(jiàn)，聽(tīng)力受損并不是我們想象中的只存在老年群體中，而是與所有人都息息相關(guān)。事實(shí)上，除了年齡增長(zhǎng)這一關(guān)鍵因素外，基因遺傳也是導(dǎo)致聽(tīng)力損傷的重要原因之一。
近日，波士頓兒童醫(yī)院首創(chuàng)一種基因治療技術(shù)，成功在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了聽(tīng)力逆轉(zhuǎn)，將其嚴(yán)重受損的聽(tīng)力恢復(fù)到正常水平。
2021年12月15日，相關(guān)研究結(jié)果以論文形式發(fā)表。該論文以《雙載體基因治療可恢復(fù)DFNB16聽(tīng)力損失小鼠模型的耳蝸放大和聽(tīng)覺(jué)靈敏度》為題，通訊作者由哈佛醫(yī)學(xué)院耳鼻喉科和神經(jīng)病學(xué)教授杰弗里·霍爾特?fù)?dān)任。
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據(jù)了解，先天性聽(tīng)力受損的原因各不相同，至少與100個(gè)不同基因的突變有關(guān)，但高達(dá)16%的遺傳性聽(tīng)力損失可以追溯到同一個(gè)基因，即著名的STRC基因。
“STRC是一種編碼蛋白質(zhì)立體纖毛蛋白的基因，同時(shí)，它也是DFNB16遺傳性耳疾的第二個(gè)最常見(jiàn)的原因。”霍爾特表示。
哺乳動(dòng)物的內(nèi)耳已經(jīng)進(jìn)化出一種獨(dú)特的能力，可以放大柔和的聲音，減弱其對(duì)響亮聲音的響應(yīng)，并在頻域中快速調(diào)整其響應(yīng)，這種能力又被成為耳蝸放大功能。但攜帶STRC突變的患者卻完全喪失了耳蝸放大能力，這導(dǎo)致他們聽(tīng)覺(jué)靈敏度降低，頻率辨別和言語(yǔ)感知困難。
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那么，該如何通過(guò)基因治療來(lái)應(yīng)對(duì)STRC突變呢？
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我們之所以能夠聽(tīng)到各種各樣的聲音，取決于耳蝸中感覺(jué)外毛細(xì)胞的活動(dòng)。其一般都與耳朵的蓋膜接觸，蓋膜會(huì)響應(yīng)聲音而振動(dòng)，然后將這些振動(dòng)轉(zhuǎn)換為發(fā)送到大腦的信號(hào)。
而毛細(xì)胞若想和蓋膜相接觸，還需要立體纖毛蛋白的幫助，它會(huì)讓毛細(xì)胞微絨毛以有組織的束形式聚攏起來(lái)，從而使它們的尖端可以接觸蓋膜。
“但如果立體纖毛素發(fā)生突變，你就沒(méi)有這種接觸，所以毛細(xì)胞不會(huì)受到適當(dāng)?shù)拇碳?。不過(guò)重要的是，毛細(xì)胞仍然保持功能，因此它們可以接受基因治療?！被魻柼卣f(shuō)。
為了提供健康的立體纖毛素基因，該團(tuán)隊(duì)使用了一種有效靶向毛細(xì)胞的合成腺相關(guān)病毒（AAV）。
然而，一個(gè)新的挑戰(zhàn)擺在了該團(tuán)隊(duì)的面前。由于立體纖毛素基因的長(zhǎng)度約為6200個(gè)DNA堿基對(duì)，但AAV的容量?jī)H為4700個(gè)堿基對(duì)，這導(dǎo)致立體霉素的基因太大而無(wú)法放入基因治療載體。
為了解決這一重大未滿足的需求，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種雙載體蛋白質(zhì)重組策略來(lái)替代野生型的STRC基因在小鼠的外毛細(xì)胞中。
首先，該團(tuán)隊(duì)將小鼠的STRC基因一分為二，并分別放入到兩個(gè)獨(dú)立的AAV中，再通過(guò)蛋白質(zhì)重組技術(shù)將它們連接起來(lái)，但這種方法被發(fā)現(xiàn)是無(wú)效的。
“然后我們意識(shí)到蛋白質(zhì)的開(kāi)頭有一小段氨基酸，就像一個(gè)‘地址’，將蛋白質(zhì)引導(dǎo)到細(xì)胞中的適當(dāng)位置?！?/p>
于是，該團(tuán)隊(duì)將這個(gè)氨基酸信號(hào)添加到被分成兩半的蛋白質(zhì)上，再將其成功地結(jié)合在一起。最終，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠的立體纖毛蛋白和能夠接觸蓋膜的正常毛束得到了有力的恢復(fù)。
研究人員使用了兩種類型的聽(tīng)力測(cè)試：一種類似于嬰兒聽(tīng)力測(cè)試，另一種是使用頭皮上的電極來(lái)測(cè)量聽(tīng)覺(jué)腦干對(duì)一系列聲音頻率和強(qiáng)度的反應(yīng)。
在測(cè)試中，他們發(fā)現(xiàn)老鼠對(duì)微妙的聲音更加敏感，并且耳蝸放大的功能在一定程度上得到了加強(qiáng)，而在一些DFNB16遺傳性耳疾小鼠中，其聽(tīng)力恢復(fù)到正常水平。
對(duì)此研究結(jié)果，霍爾特表示，“結(jié)果非常顯著，這是第一個(gè)使用雙載體基因療法靶向感覺(jué)外毛細(xì)胞來(lái)恢復(fù)聽(tīng)力的例子。我們認(rèn)為這將為治療提供一個(gè)廣闊的機(jī)會(huì)窗口——從嬰兒到聽(tīng)力損失的成年人?！?/p>
下一步，該團(tuán)隊(duì)將不再采用小鼠樣本，而是選擇在人類內(nèi)耳細(xì)胞中進(jìn)行測(cè)試，這些細(xì)胞全部來(lái)自STRC聽(tīng)力受損患者，并被完好地保存在培養(yǎng)皿中。相比于小鼠，該測(cè)試顯然更能判斷基因療法的實(shí)用性。
如果該基因療法能夠再次發(fā)揮功效，使人類內(nèi)耳細(xì)胞在組織水平上恢復(fù)聽(tīng)覺(jué)功能，霍爾特將向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)?jiān)谌梭w中進(jìn)行測(cè)試的許可。
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