王麗艷，倪文昌，邊俊梅

新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）指新生兒在圍生期缺氧、窒息而導(dǎo)致的腦缺氧缺血性損傷，主要病理表現(xiàn)為患兒神經(jīng)元因缺氧而導(dǎo)致細胞能量代謝障礙，進而促進氧自由基生成，造成腦血流調(diào)節(jié)障礙，最終導(dǎo)致肌張力改變及意識障礙。新生兒HIE的病死率、致殘率均較高，給患兒家庭及社會造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān)［1］，臨床主要遵循維持通氣、維持循環(huán)、維持血糖的“三維持”原則及控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、消除腦干癥狀的“三對癥”原則進行治療，但效果不佳。胞二磷膽堿屬于核苷衍生物，是一種腦代謝激活劑，能夠保護神經(jīng)元，改善腦血管張力，增加腦血流量，進而提高神經(jīng)元線粒體呼吸功能，改善腦代謝［2］。目前，臨床主要采用胞二磷膽堿治療新生兒HIE并取得了一定療效，但該藥物不良反應(yīng)較多［3］。促紅細胞生成素是一種可調(diào)控紅細胞生成的糖蛋白質(zhì)激素，是骨髓中血紅細胞前驅(qū)的細胞因子，主要由腎臟和胚胎肝臟分泌，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護作用［4］。目前臨床針對胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素治療新生兒HIE的研究較少。本研究旨在探討胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素治療新生兒HIE的臨床療效及其對患兒神經(jīng)功能的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月武漢市第三醫(yī)院新生兒科收治的120例HIE患兒為研究對象。納入標(biāo)準：（1）新生兒HIE診斷符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準》［5］中的相關(guān)標(biāo)準，并經(jīng)顱腦CT、MRI檢查確診；（2）患兒家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準：（1）伴有先天性及遺傳、代謝性疾病患兒；（2）合并嚴重宮內(nèi)感染患兒；（3）因產(chǎn)傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血等導(dǎo)致顱內(nèi)出血患兒；（4）嚴重貧血患兒；（5）母親有糖尿病史患兒；（6）合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙患兒；（7）母親有吸毒史患兒。按照隨機數(shù)字表法將所有患兒分為對照組和觀察組，各60例。對照組中男28例，女32例；胎齡（39.6±2.8）周；出生體質(zhì)量2.4～4.6 kg，平均（3.2±1.2）kg；生產(chǎn)方式：自然分娩38例，剖宮產(chǎn)22例；日齡分布：0～24 h 36例，25～48 h 12例，49～72 h 12例；病情嚴重程度［6］：輕度28例，中度23例，重度9例。觀察組中男29例，女31例；胎齡（39.9±3.1）周；出生體質(zhì)量2.2～4.7 kg，平均（3.1±1.2）kg；生產(chǎn)方式：自然分娩37例，剖宮產(chǎn)23例；日齡分布：0～24 h 37例，25～48 h 14例，49～72 h 9例；病情嚴重程度：輕度27例，中度24例，重度9例。兩組患兒性別（χ2=0.033，P=0.855）、胎齡（t=0.556，P=0.579）、出生體質(zhì)量（t=0.456，P=0.649）、生產(chǎn)方式（χ2=0.036，P=0.850）、日齡分布（χ2=0.596，P=0.742）、病情嚴重程度（u=0.684，P=0.495）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)武漢市第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并通過。

1.2 方法 患兒均予以清除呼吸道分泌物、氧療鎮(zhèn)靜、控制驚厥、降低顱內(nèi)壓等對癥支持治療，并控制血壓、血糖及維持酸堿平衡，針對出現(xiàn)腦干受損癥狀的重度患兒，盡早給予納洛酮治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患兒采用胞二磷膽堿注射液（吉林百年漢克制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H22026208）125 mg+10%葡萄糖注射液50 ml治療，靜脈滴注，1次/d。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上采用重組人促紅素注射液（華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字S20000027）治療，皮下注射，30 U/kg，1次/d。兩組患兒均持續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患兒的臨床療效，療效判定標(biāo)準為：以患兒治療7 d后意識轉(zhuǎn)清，呼吸平穩(wěn)，肌張力恢復(fù)正常，原始反射（如擁抱反射、吸吮反射等）可引出，驚厥癥狀明顯減輕或消失為顯效；患兒治療7 d后意識轉(zhuǎn)清，呼吸平穩(wěn)，肌張力有所改善，部分原始反射可引出，驚厥癥狀有所減輕為有效；患兒治療7 d后臨床癥狀及體征未見改善，甚至加重為無效［7］。（2）比較兩組患兒原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時間。（3）采用新生兒行為神經(jīng)評定量表（Neonatal Behavioral Neurological Assessment Scale，NBNA）［8］評估兩組患兒治療前及治療后10、20、30 d神經(jīng)功能，總分為40分，將NBNA評分＜35分視為神經(jīng)功能障礙。（4）分別于治療前、治療后30 d采集患兒股靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑8 cm），取上清液置于-80 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測患兒血清Tau蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平，具體操作嚴格按照試劑盒（南京森貝伽生物科技有限公司生產(chǎn)）說明書進行。（5）統(tǒng)計兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。計量資料以（±s）表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用雙因素重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK-q檢驗，組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=5.546，P＜0.001），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical effect of the two groups

2.2 原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時間 觀察組患兒原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時間比較（±s，d）Table 2 Comparison of original reflex，muscle tension and consciousness returned to normal time between the two groups

表2 兩組患兒原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時間比較（±s，d）Table 2 Comparison of original reflex，muscle tension and consciousness returned to normal time between the two groups

組別 例數(shù) 原始反射 肌張力 意識狀態(tài)對照組 60 3.7±0.5 5.3±0.9 6.7±1.0觀察組 60 2.2±0.3 2.8±0.4 4.8±0.7 t值 17.390 19.715 11.919 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 NBNA評分 時間與治療方法在NBNA評分上存在交互作用（P＜0.05）；時間、治療方法在NBNA評分上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）。觀察組患兒治療后10、20、30 d NBNA評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒治療后10、20、30 d NBNA評分分別高于本組治療前，治療后20、30 d NBNA評分分別高于本組治療后10 d，治療后30 d NBNA評分分別高于本組治療后20 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療前及治療后10、20、30 d NBNA評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of NBNA score before treatment and at 10，20，30 days after treatment between the two groups

表3 兩組患兒治療前及治療后10、20、30 d NBNA評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of NBNA score before treatment and at 10，20，30 days after treatment between the two groups

注：a表示與對照組比較，P＜0.05；b表示與本組治療前比較，P＜0.05；c表示與本組治療后10 d比較，P＜0.05；d表示與本組治療后20 d比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后10 d 治療后20 d 治療后30 d對照組 60 28.7±4.3 31.5±4.7b 34.0±5.1bc 36.7±5.3bcd觀察組 60 28.7±4.2 34.0±5.0ab 36.8±5.6abc 39.1±5.9abcd F值 F交互=33.592，F(xiàn)組間=45.973，F(xiàn)時間=15.336 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001

2.4 血清Tau蛋白、NSE水平 治療前，兩組患兒血清Tau蛋白、NSE水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患兒治療后30 d血清Tau蛋白、NSE水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒治療后30 d血清Tau蛋白、NSE水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒治療前及治療后30 d血清Tau蛋白、NSE水平比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of serum levels of Tau protein，NSE before treatment and at 30 days after treatment between the two groups

表4 兩組患兒治療前及治療后30 d血清Tau蛋白、NSE水平比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of serum levels of Tau protein，NSE before treatment and at 30 days after treatment between the two groups

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶

組別 例數(shù) Tau蛋白 NSE治療前 治療后30 d 治療前 治療后30 d對照組 60 115.7±19.3 76.8±28.8a 29.0±2.9 16.8±2.5a觀察組 60 116.4±19.3 47.2±31.1a 29.2±4.4 10.1±1.5a t值 0.196 5.405 0.266 17.557 P值 0.845 ＜0.001 0.791 ＜0.001

2.5 不良反應(yīng) 兩組患兒治療期間均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

新生兒HIE是新生兒因缺氧、缺血引起的腦部損傷性疾病，是導(dǎo)致圍生兒死亡和傷殘的主要病因，患兒主要表現(xiàn)為驚厥、昏迷、呼吸抑制、循環(huán)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病死率較高，幸存者常遺留腦癱、智力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?-10］。研究表明，缺血再灌注損傷是導(dǎo)致新生兒HIE的重要原因［11］。

胞二磷膽堿是一種腦代謝激活劑，能夠改善腦血管張力及腦血管調(diào)節(jié)功能，增加腦血流量，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓，進而改善腦代謝［12］。有研究表明，胞二磷膽堿能夠有效促進HIE患兒的智力發(fā)育及運動功能［13］，但該藥物不良反應(yīng)在一定程度上影響其療效［3］。促紅細胞生成素是由腎臟分泌的一種細胞因子，分子量為34.0 kDa，可刺激前體紅細胞增殖及分化。研究表明，促紅細胞生成素是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他組織在應(yīng)激反應(yīng)刺激下誘導(dǎo)產(chǎn)生，如在低氧條件下，其主要在缺氧誘導(dǎo)因子1刺激下誘導(dǎo)生成［14］。陳淑堅等［15］研究表明，重組人促紅素對新生兒HIE具有較好的治療效果，可明顯改善患兒的神經(jīng)功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對照組，原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時間短于對照組，表明胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素治療新生兒HIE的臨床療效確切，可有效改善患兒的臨床癥狀及體征，促進原始反射、肌張力、意識狀態(tài)快速恢復(fù)正常。NBNA是臨床早期評估新生兒行為和心理發(fā)育的常用量表，能夠較全面地反映新生兒的神經(jīng)功能。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后10、20、30 d NBNA評分分別高于本組治療前，治療后20、30 d NBNA評分分別高于本組治療后10 d，治療后30 d NBNA評分分別高于本組治療后20 d；觀察組患兒治療后10、20、30 d NBNA評分高于對照組，與既往研究結(jié)果［16］一致，表明胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素可更有效地改善HIE患兒的神經(jīng)功能。

Tau蛋白是由神經(jīng)元分泌的一種微管相關(guān)蛋白，能夠促進微管形成、穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)。有研究表明，腦脊液及外周血Tau蛋白水平與血-腦脊液屏障有關(guān)［17］。NSE是一種神經(jīng)組織特異性蛋白，神經(jīng)元在受損或死亡狀態(tài)下可分泌NSE進入腦脊液及血液，梗死灶越大或出血量越多提示神經(jīng)元損傷越嚴重，血液NSE水平則越高［18］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后30 d血清Tau蛋白、NSE水平低于對照組，且兩組患兒治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，表明胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素可有效減輕HIE患兒的神經(jīng)損傷，且安全性較高。

綜上所述，胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素治療新生兒HIE的臨床療效確切，可有效改善患兒的神經(jīng)功能，減輕神經(jīng)損傷，促進疾病快速恢復(fù)，且安全性較高。但本研究為單中心研究，納入樣本量較小、觀察指標(biāo)較少，且未進行遠期隨訪，后期還需要更大樣本量的多中心研究進一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻：王麗艷進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)的收集、整理、分析，撰寫、修訂論文；倪文昌進行結(jié)果分析與解釋；邊俊梅負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。