鄧萬冰，李 朋，孫龍宇，劉潤禹，張 鋮，劉 勇，何延政，孫曉磊，2*

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血管外科，2.介入醫(yī)學(xué)部，四川 瀘州 646000)

全球外周動(dòng)脈疾病患者現(xiàn)已超過2億，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，并造成嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。臨床常以腔內(nèi)方式治療外周動(dòng)脈疾病，經(jīng)股淺動(dòng)脈植入支架可明顯改善血管通暢性，且具有良好的形態(tài)學(xué)收益[2-3]，但治療后可能出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis， ISR)。作為高親脂性、抗增殖藥物，紫杉醇可明顯抑制內(nèi)膜增生，具有良好抗再狹窄作用[4-6]；但關(guān)于動(dòng)脈疾病患者接受紫杉醇涂層球囊支架術(shù)后安全問題仍有較大爭議[7]。本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)紫杉醇涂層球囊治療股腘動(dòng)脈ISR與術(shù)后患者死亡的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 由2名研究員獨(dú)立檢索PubMed、Cochrane、EMbase、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)內(nèi)自建庫至2021年9月1日收錄文獻(xiàn)，英文檢索詞為“femoropopliteal artery”“femoral artery”“in-stent restenosis”“ISR”“drug-coated balloon”“drug-eluting balloon”“DCB”“DEB”“paclitaxel-coated balloon”“PCB”“paclitaxel-eluting balloon”“PEB”，中文檢索詞為“股腘動(dòng)脈”“股動(dòng)脈”“支架內(nèi)再狹窄”“藥物涂層球囊”，檢索方法為自由詞聯(lián)合檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial， RCT)；②以股腘動(dòng)脈ISR患者為觀察對象；③試驗(yàn)組采用紫杉醇涂層球囊、對照組以普通球囊進(jìn)行干預(yù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法提取所需數(shù)據(jù)或無法獲得全文的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。篩選意見不一致時(shí)，與第3名研究員討論決定。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 提取所納入文獻(xiàn)的第一作者、作者國籍、發(fā)表年份、病例數(shù)、受試者平均年齡、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間及死亡例數(shù)等。由2名研究員采用Cochrane手冊提供的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具獨(dú)立完成偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，意見存在分歧時(shí)，與第3名研究員討論后達(dá)成一致。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)包括7個(gè)條目：①選擇偏倚(隨機(jī)序列產(chǎn)生)；②分配隱藏；③實(shí)施偏倚；④測量偏倚；⑤隨訪數(shù)據(jù)的完整性(隨訪偏倚)；⑥報(bào)告偏倚；⑦其他偏倚。對每個(gè)條目以低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚及高風(fēng)險(xiǎn)加以判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)分析軟件。以χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)分析納入研究間的異質(zhì)性，P>0.1且I2≤50%提示無明顯異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；P≤0.1或I2>50%提示存在明顯異質(zhì)性，應(yīng)以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio， RR)為效應(yīng)量，評(píng)價(jià)組間死亡率的差異，并計(jì)算95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 初步檢出406篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)并閱讀題目、摘要后剩余9篇文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀全文，最終納入4項(xiàng)RCT[8-11]。4項(xiàng)研究中，3項(xiàng)[8-9,11]為來自德國的多中心RCT，1項(xiàng)[10]為來自中國的單中心RCT；2項(xiàng)[10-11]采用單盲法，1項(xiàng)[8]未采用盲法，1項(xiàng)[9]未具體說明；共納入351例股腘動(dòng)脈ISR患者，試驗(yàn)組(n=183)均以紫杉醇涂層藥物球囊、對照組(n=168)均以普通球囊干預(yù)；術(shù)后隨訪0.5～26.0個(gè)月，平均(18.5±7.6)個(gè)月。文獻(xiàn)基本特征見表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表1 4篇紫杉醇涂層球囊治療股腘動(dòng)脈ISR患者文獻(xiàn)基本資料

表2 4篇紫杉醇涂層球囊治療股腘動(dòng)脈ISR患者文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 異質(zhì)性分析 以異質(zhì)性分析評(píng)價(jià)涉及總死亡率及不同時(shí)間段死亡率的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性(P均>0.1，I2均=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.2.2 匯總分析 試驗(yàn)組總死亡率為4.92%(9/183)，對照組為4.76%(8/168)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.02，95%CI(0.41，2.52)，P=0.96]，見圖1A。對3項(xiàng)研究[8-9，11]所涉260例患者6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，試驗(yàn)組死亡率為2.90%(4/138)，對照組為3.28%(4/122)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI(0.27，2.94)，P=0.84]，見圖1B。對3項(xiàng)研究[8，10-11]所涉247例患者隨訪6～12個(gè)月結(jié)果顯示，試驗(yàn)組死亡率為2.33%(3/129)，對照組為3.39%(4/118)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.71，95%CI(0.16，3.06)，P=0.64]，見圖1C。對2項(xiàng)研究[9，11]所涉143例患者隨訪12～24個(gè)月結(jié)果顯示，試驗(yàn)組死亡率為2.70%(2/74)，對照組為0(0/69)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=4.73，95%CI(0.24，95.09)，P=0.31]，見圖1D。

3 討論

目前圍繞紫杉醇涂層球囊治療股腘動(dòng)脈ISR是否與術(shù)后患者死亡有關(guān)的爭議仍較多。本研究針對4項(xiàng)評(píng)估紫杉醇涂層球囊治療股腘動(dòng)脈ISR單終點(diǎn)死亡率研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對照組總死亡率相近，分別為4.92%及4.76%；進(jìn)一步分析顯示，不同隨訪時(shí)間內(nèi)，試驗(yàn)組術(shù)后患者死亡率均與對照組無顯著差異，均與KATSANOS等[7]關(guān)于紫杉醇增加下肢股腘動(dòng)脈治療后患者死亡率的結(jié)果相悖。SCHNEIDER等[12]采用Meta分析探究經(jīng)紫杉醇DCB治療后股動(dòng)脈疾病患者死因，結(jié)果顯示心臟、惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、腎臟疾病和感染等死因均與使用紫杉醇無明顯相關(guān)性；進(jìn)一步對低、中、高劑量紫杉醇行亞組分析，發(fā)現(xiàn)高劑量紫杉醇亦不增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。ALBRECHT等[5]分析4項(xiàng)RCT，發(fā)現(xiàn)紫杉醇球囊組2年死亡16例(16/184，8.70%)，普通球囊組死亡13例(13/185，7.03%)，組間死亡率無明顯差異(P>0.05)，且未發(fā)現(xiàn)與紫杉醇相關(guān)的特殊死亡因素。

楊衛(wèi)兵等[13]觀察8例接受紫杉醇化學(xué)治療后死亡的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中4例存在肺部感染，2例存在心臟損傷；紫杉醇雖可引起心律失常和心肌損傷等臨床事件[14]，但晚期非小細(xì)胞肺癌患者同時(shí)接受高劑量輻射或其他化學(xué)治療藥物，且晚期肺癌預(yù)后不佳。作為抗癌藥物，紫杉醇用于全身化療時(shí)的靜脈注射劑量遠(yuǎn)高于涂層球囊表面劑量，故可認(rèn)為患者死因主要與腫瘤異質(zhì)性及個(gè)體差異等有關(guān)，而與紫杉醇無直接相關(guān)。SHULMAN等[15]報(bào)道，紫杉醇治療乳腺癌毒性較低，且可能減少死亡率。SCHELLER等[4]對紫杉醇治療冠狀動(dòng)脈病變后的生存率進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)紫杉醇球囊組3年死亡率明顯低于對照組[7.28%vs.10.03%，RR=0.73，95%CI(0.53，1.00)，P=0.05]，且其中心臟原因?qū)е碌乃劳雎释瑯右嘈∮趯φ战M[2.98%vs.5.55%，RR=0.53，95%CI(0.33，0.85)，P=0.01]。

IIDA等[3]研究表明，股腘動(dòng)脈植入鎳鈦金屬支架后3年內(nèi)支架通暢率高于普通球囊(73%vs.51%，P=0.033)，但仍無法避免ISR。紫杉醇具有明顯抗增殖及抗狹窄作用，或可為治療ISR提供新方向[10]。SCHELLER等[4]的Meta分析結(jié)果也顯示，紫杉醇涂層球囊治療冠脈ISR可明顯降低靶病變血運(yùn)重建率及主要不良心血管事件，且未增加死亡率。CASSESE等[6]報(bào)道，紫杉醇涂層球囊治療股腘動(dòng)脈ISR后12個(gè)月，靶病變血運(yùn)重建及復(fù)發(fā)性ISR發(fā)生率明顯低于普通球囊。

本研究的局限性：①納入文獻(xiàn)量過小；②部分研究失訪人數(shù)較多；③隨訪時(shí)間相對較短；④研究對象僅來自德國與中國。

綜上，紫杉醇涂層球囊治療股腘動(dòng)脈ISR安全可靠，與術(shù)后患者死亡無明顯關(guān)聯(lián)。