郭 琦 凌四海 賀 靜 李文標(biāo) 劉辰庚 王 剛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院臨床檢驗(yàn)科 國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心 首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100088

精神藥物包含抗精神病藥物（antipsychotic drugs，APD）、抗抑郁劑和心境穩(wěn)定劑等，在精神疾病治療過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。但長(zhǎng)期或過(guò)量的服藥會(huì)引起患者機(jī)體多項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)的變化。《2020 版精神障礙診療規(guī)范》推薦接受長(zhǎng)期藥物治療的患者定期檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、甲狀腺功能等，及時(shí)給予干預(yù)，以避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。通過(guò)監(jiān)測(cè)檢驗(yàn)指標(biāo)對(duì)于規(guī)范精神藥物使用十分重要。然而關(guān)于精神藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)選擇尚待規(guī)范，缺乏有針對(duì)性的指南。本篇將闡述精神藥物使用者常用的檢驗(yàn)指標(biāo)及其變化，為精神藥物使用患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)提供指導(dǎo)，進(jìn)而為臨床治療提供參考。

1 血液學(xué)指標(biāo)

1.1 血常規(guī)

大多數(shù)APD（如氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑和魯拉西酮等）都會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞減少，其中氯氮平導(dǎo)致這種副作用的發(fā)生率最高，其他APD 對(duì)造血系統(tǒng)的影響較小，但也有引起粒細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)道。王仙鳳等[1]、丁仰等[2]研究發(fā)現(xiàn)，服用APD 患者中，有26.0%～28.8%的患者發(fā)生白細(xì)胞減少，聯(lián)合用藥者致白細(xì)胞減少的比例高于單一用藥者，同時(shí)合并用藥發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的概率也會(huì)上升[3]。年齡為32.3 歲的成年患者在服用氯氮平后，中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為1.3%[4]，而＜13 歲的患兒和老年患者的發(fā)生率分別為12%和12.5%～14.3%[5-7]，顯著高于13～65 歲人群的發(fā)生率，提示需加強(qiáng)對(duì)這類(lèi)人群血細(xì)胞的監(jiān)測(cè)。

白細(xì)胞減少不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚未闡明，可能與以下3 種潛在途徑有關(guān)：①免疫介導(dǎo)致白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞破壞過(guò)多[8]；②精神藥物及其代謝物對(duì)骨髓的抑制作用；③肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)和潛在的藥物毒性[8-9]。精神患者的血常規(guī)監(jiān)測(cè)在疾病的治療中有重要的參考價(jià)值。藥物引起的白細(xì)胞減少大多可自行恢復(fù)，但當(dāng)白細(xì)胞減少至3.0×109/L 以下或粒細(xì)胞在1.5×109/L 以下時(shí)應(yīng)停藥，經(jīng)停藥及給予升白細(xì)胞藥物治療后多可恢復(fù)。外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量減少明顯，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能減弱，會(huì)使患者對(duì)細(xì)菌和真菌的易感性增高，嚴(yán)重者甚至引發(fā)感染性休克，需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。部分APD，如氯丙嗪、奮乃靜等，因骨髓抑制等多種原因引起血小板減少[10]，針對(duì)這一部分患者，需定期檢測(cè)血小板。偶有患者服用氯氮平后出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，通常發(fā)生在治療的第1 個(gè)月，這可能與心肌炎、胰腺炎、肝炎、結(jié)腸炎和腎炎的發(fā)生有關(guān)。

1.2 凝血功能

凝血功能障礙是引起出血性疾病的主要原因。部分精神藥物可影響精神患者的凝血功能，使患者出現(xiàn)活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原降低，增加出血風(fēng)險(xiǎn)、導(dǎo)致出血事件。例如阿戈美拉汀和艾司西酞普蘭等選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）會(huì)引起患者部分促凝血酶原激酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原水平降低[11-12]，但其影響機(jī)制不明，可能是由于SSRIs 誘導(dǎo)外周血小板中5-羥色胺消耗，使血小板聚集受損[13]，或SSRIs 導(dǎo)致肝功能受損，凝血因子合成減少所致。同時(shí)服用SSRIs 和非甾體抗炎藥的患者易發(fā)生胃腸道出血[13]，這可能與藥物的相互作用有關(guān)。精神藥物與口服抗凝劑合用時(shí)，可能會(huì)改變此類(lèi)藥物的抗凝效應(yīng)，對(duì)于這類(lèi)人群的凝血監(jiān)測(cè)可以有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

2 生化指標(biāo)

2.1 血糖、糖化血紅蛋白、血脂

APD 大多會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝改變，例如體重增加、食欲過(guò)盛、高血糖、胰島素抵抗、血脂異常和2 型糖尿病發(fā)展。APD 影響糖脂代謝異常的機(jī)制可能有：①拮抗5-羥色胺、組胺等受體導(dǎo)致食欲增強(qiáng)、體重增加；②拮抗中樞與外周毒蕈堿受體和直接作用于胰島β 細(xì)胞影響胰島素分泌[14-15]；③損害胰島素敏感組織（如肝臟和骨骼肌）中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，干擾葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，糖原合成和糖異生，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗[16]；④高濃度催乳素分泌會(huì)導(dǎo)致糖脂代謝異常，增加精神分裂癥患者罹患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

精神分裂癥患者的糖尿病患病率約為20%，是一般人群的3 倍[17]。服用APD 可能是高血糖和/或糖尿病發(fā)展或惡化（偶伴酮癥酸中毒或昏迷）的促發(fā)因素。糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因其所用藥物類(lèi)型而不同，奧氮平和氯氮平可提高糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，利培酮和喹硫平風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，而氨磺必利、齊拉西酮和阿立哌唑均未報(bào)告增加罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。此外，長(zhǎng)期使用三環(huán)類(lèi)藥物也會(huì)增加罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[20]。血糖和糖化血紅蛋白是診斷糖尿病的主要依據(jù)，也是評(píng)價(jià)患者糖尿病病情的重要指標(biāo)。在用藥前、換藥后或改變劑量后，均應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖和糖化血紅蛋白，并根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥，可有效預(yù)防糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

精神分裂癥患者心血管疾病的患病率和死亡率高于普通人群[21]，其中服用APD 后所致的糖尿病、高脂血癥和肥胖均是心血管疾病的高危因素。高達(dá)2/3使用奧氮平的患者出現(xiàn)甘油三酯升高[22]，在短期（12 周）可增高40%[23]。經(jīng)過(guò)5 年的氯氮平治療后，患者的平均甘油三酯水平將會(huì)翻倍，而膽固醇水平也將至少升高10%[24]。血脂監(jiān)測(cè)可反映全身脂質(zhì)代謝的狀態(tài)，是血脂代謝紊亂及相關(guān)疾?。ㄈ鐒?dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征、胰腺炎）的診斷治療評(píng)估參考指標(biāo)。長(zhǎng)期使用APD 的患者常常出現(xiàn)血脂異常。英國(guó)衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所推薦服用APD 的患者常規(guī)監(jiān)測(cè)血脂。

2.2 肝功能

肝損害是APD 的一種常見(jiàn)的不良反應(yīng)，由APD所致的肝損害，一般與該藥物代謝過(guò)程中的毒性傳遞相關(guān)[25]。使用APD 的患者中，至少1/3 有一項(xiàng)肝功能異常，至少4%有一項(xiàng)肝功能超過(guò)正常值上限3 倍[20]。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（aspartic transaminase，AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）最易受到影響，近年來(lái)非典型抗精神病藥物應(yīng)用于臨床，顯著減少了肝損害的不良反應(yīng)，但患者服藥期間常會(huì)出現(xiàn)短暫的、無(wú)癥狀性的ALT/AST 升高[26]，尤其治療早期，通常在開(kāi)始治療后1～6 周內(nèi)發(fā)生[27]。肝功能良性改變常見(jiàn)，但由于有發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，仍需監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶[27]。此外，對(duì)于本身合并有轉(zhuǎn)氨酶升高或肝臟疾病的患者，在使用大部分精神藥物時(shí)，如氯氮平、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、魯拉西酮、阿戈美拉汀等，需根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶升高的情況同時(shí)結(jié)合患者病情，調(diào)整用藥劑量。AST 和ALT 是反映肝損傷的靈敏指標(biāo)，其波動(dòng)往往先于臨床癥狀表現(xiàn)出來(lái)，監(jiān)測(cè)精神患者的轉(zhuǎn)氨酶可有效防范藥物性肝損害的發(fā)生和及時(shí)調(diào)整肝損害患者的用藥劑量。

膽紅素代謝涉及肝臟的攝取、轉(zhuǎn)化和分泌等功能，肝功能受損時(shí)，血清膽紅素明顯升高，建議在檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶的同時(shí)檢測(cè)膽紅素。血清白蛋白（albumin，Alb）是臨床上評(píng)價(jià)蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)狀況的常見(jiàn)指標(biāo)之一。精神病患者的Alb 水平可能受多種因素影響，一方面由于自身病情導(dǎo)致蛋白質(zhì)攝入不足，使Alb 水平偏低；另一方面可能由于服用APD 后發(fā)生藥物性肝損害，肝臟合成能力降低，使Alb 水平偏低。若患者治療前因病情原因Alb 偏低，經(jīng)藥物治療后病情好轉(zhuǎn)，Alb 上升。即精神病患者服用APD 可能出現(xiàn)Alb 上升，也可能出現(xiàn)Alb 下降。

2.3 心肌損傷標(biāo)志物和血電解質(zhì)

APD 在治療初期通過(guò)控制興奮癥狀有助于改善精神病患者部分心臟功能指標(biāo)[28]。但長(zhǎng)期服用精神藥物可引起心血管系統(tǒng)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，如QT間期延長(zhǎng)、低血壓和高血壓、心肌炎、心律失常、心肌梗死、心包炎、心力衰竭和猝死等，其心血管副作用可能與腎上腺素能受體或膽堿能受體和hERG 鉀通道的阻斷有關(guān)，也可能與自主神經(jīng)功能受損有關(guān)。此外，APD 導(dǎo)致的嚴(yán)重代謝改變是心血管疾病的高危因素，并且精神病患者由于自身病情影響，本身心肌標(biāo)志物也可能異常。接受APD 治療的患者出現(xiàn)心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)約為未服用APD 患者的2 倍。APD 如氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病發(fā)生的危險(xiǎn)性，但其癥狀通常晚于心肌損傷標(biāo)志物的變化，并且精神分裂癥患者的疼痛感閾值較健康者增高，僅有18%的精神患者在心肌梗死發(fā)作時(shí)描述有疼痛感，而90%的普通人群在心肌梗死發(fā)作時(shí)會(huì)有疼痛感的主訴[29]。在缺乏確鑿證據(jù)的前提下，指南推薦假設(shè)所有的APD 均與心源性猝死相關(guān)[20]。因此，在APD 治療初期，心肌損傷標(biāo)志物，包括肌酸激酶、乳酸脫氫酶、肌鈣蛋白和超敏肌鈣蛋白的監(jiān)測(cè)非常重要。

低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥增加了QT 間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致惡性心律失常。電解質(zhì)紊亂可能因使用利尿劑治療、腹瀉和其他原因所致。服用APD后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鉀、血鎂和血鈣。精神病患者中偶有血鈉偏低，可能是由于厭食導(dǎo)致，也可能是由于服藥所致，大多數(shù)APD 和抗抑郁藥與低鈉血癥有關(guān)，一項(xiàng)具有139 816 份報(bào)告的研究發(fā)現(xiàn)，在使用APD 的患者中，有1.1%出現(xiàn)低鈉血癥，其誘導(dǎo)低鈉血癥的機(jī)制尚不清楚[30]。藥物相關(guān)性低鈉血癥是一種罕見(jiàn)但可能危及生命的藥物不良反應(yīng)，建議在檢測(cè)血鉀的同時(shí)，檢測(cè)血鈉。

2.4 腎功能

碳酸鋰和氯氮平可引起腎功能損傷或腎病綜合征，表現(xiàn)為血尿素氮、肌酐、胱抑素C 的升高和腎小球?yàn)V過(guò)率下降等[31-32]。荷蘭一項(xiàng)研究顯示，在接受鋰治療的患者中，慢性腎臟疾病的發(fā)病率是0.012，為普通人群的1.3 倍，監(jiān)測(cè)腎功能可以很大程度上預(yù)防慢性腎臟疾病4 期和終末期腎衰竭的發(fā)生[33]。患者自身腎功能不全會(huì)影響臨床醫(yī)生對(duì)精神藥物的選擇。如魯拉西酮、帕利派酮使用時(shí)應(yīng)根據(jù)患者腎小球?yàn)V過(guò)率的數(shù)值個(gè)體化調(diào)整用藥劑量，故在使用這部分精神藥物前后均應(yīng)檢測(cè)腎功能指標(biāo)，直至調(diào)整到可耐受的最大劑量。

2.5 血氨

丙戊酸是一種情感穩(wěn)定劑，它有致高氨血癥的危險(xiǎn)，所致高氨血癥的患病率為36.0%[34]，其機(jī)制尚未明確，可能是通過(guò)多種機(jī)制干擾尿素循環(huán)所致[35]。丙戊酸相關(guān)性高氨血癥腦?。╒alproic Acid associated hyperammonemia encephalopathy，VHE）是丙戊酸長(zhǎng)期或過(guò)量服用時(shí)常見(jiàn)的不良反應(yīng)。丙戊酸經(jīng)肝臟代謝，研究發(fā)現(xiàn)診斷為VHE 的患者，血氨水平明顯升高[36]，但肝功能可能正常[37]。因此對(duì)于肝功能正常的患者可以通過(guò)血氨水平判斷VHE 的風(fēng)險(xiǎn)。在服用丙戊酸初期或長(zhǎng)期服用丙戊酸者加用其他抗癲癇藥物后，出現(xiàn)任何形式的意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，均應(yīng)考慮VHE 的可能，及時(shí)檢測(cè)血氨[38]。

3 其他指標(biāo)

3.1 催乳素

催乳素是由前葉垂體催乳素細(xì)胞分泌的肽類(lèi)激素，其分泌主要由多巴胺調(diào)控。刺激催乳素分泌細(xì)胞上的多巴胺受體可抑制催乳素分泌。APD 可阻斷多巴胺受體，進(jìn)而導(dǎo)致催乳素脫抑制性釋放，引起高催乳素血癥[39]。高催乳素血癥是APD 的常見(jiàn)副作用之一，其臨床表現(xiàn)有月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、不孕、溢乳、骨質(zhì)疏松、性功能障礙、男性乳房女性化等，這些可能是由于高催乳素血癥抑制促性腺激素釋放激素，從而降低性激素水平。所有APD 均能引起催乳素的明顯變化，但有一些APD 標(biāo)準(zhǔn)劑量不會(huì)使催乳素高出正常范圍，如奧氮平、喹硫平、氯氮平、阿立哌唑?qū)е赂叽呷樗匮Y的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，而利培酮導(dǎo)致催乳素升高的效應(yīng)較為顯著[40]。高催乳素血癥的臨床癥狀較為私密或隱匿（如不孕、骨質(zhì)疏松），患者并不經(jīng)常主動(dòng)告知且自身難以發(fā)現(xiàn)，應(yīng)于APD 治療前后檢測(cè)催乳素水平。

3.2 甲狀腺激素

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺體，其分泌的甲狀腺激素對(duì)人體的各種代謝起著重要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)維持細(xì)胞生命活動(dòng)至關(guān)重要。吩噻嗪類(lèi)APD、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥及鋰鹽對(duì)甲狀腺功能有直接影響，應(yīng)用這些藥物的患者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。研究發(fā)現(xiàn)，使用鋰鹽的患者較對(duì)照組血清總?cè)饧紫僭彼嵘?，血清總甲狀腺素顯著降低，促甲狀腺激素升高，并且具有甲狀腺功能減退的趨勢(shì)[41]。在使用鋰鹽之前，這部分患者應(yīng)檢測(cè)甲狀腺抗體，用藥前后和停藥短時(shí)間內(nèi)常規(guī)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。非典型APD、非三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥抗抑郁劑也可降低甲狀腺素水平，但引起甲狀腺功能減退罕見(jiàn)，對(duì)于易患甲狀腺功能減退且服用這些藥物的患者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能[42]。

4 小結(jié)

精神藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多種神經(jīng)介質(zhì)的阻斷，是產(chǎn)生精神藥物發(fā)揮作用和各種副作用的生化基礎(chǔ)。服用精神藥物引起的多種不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響精神疾病患者的生命安全和生活質(zhì)量，為更好地服務(wù)患者，建議完善各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。此外，臨床醫(yī)師在治療過(guò)程中不應(yīng)過(guò)度依賴血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，應(yīng)整合其他臨床檢驗(yàn)指標(biāo)與臨床癥狀，對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。在全面的基線期評(píng)估基礎(chǔ)上，持續(xù)監(jiān)測(cè)各項(xiàng)代謝指標(biāo)，隨時(shí)觀察代謝指標(biāo)的變化趨勢(shì)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。