鄔遠田 孫偉正 于孫婉琪 王金環(huán)

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱 150000；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液病科，黑龍江哈爾濱 150000；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，安徽合肥 230000

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種臨 床上表現(xiàn)為全血細胞減少、骨髓造血功能衰退并表現(xiàn)以貧血、出血傾向、反復(fù)感染為主的危及生命的綜合征。根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查，包括我國在內(nèi)的亞洲地區(qū)發(fā)病率是歐美國家的2～3 倍，10～25 歲及＞60 歲是2 個高發(fā)年齡段[1-2]。小兒慢性AA 在AA 疾病的發(fā)病年齡段分布上占據(jù)重要地位，因其臨床癥狀嚴重，伴隨著的高風(fēng)險感染，影響著患兒的生命健康及生活質(zhì)量，對患兒家庭的經(jīng)濟也有著較大負擔(dān)。以中醫(yī)中藥為主體的治療方案在臨床上治療小兒慢性AA 有其特有優(yōu)勢[3-4]，同時多項研究也證明了中醫(yī)藥可以對骨髓干祖細胞質(zhì)與量、骨髓造血微環(huán)境[5]、調(diào)節(jié)機體免疫穩(wěn)態(tài)[6]有著正向促進作用。

孫偉正（1942-），教授，博士生導(dǎo)師。第二屆全國名中醫(yī)，全國第三、四批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，國務(wù)院政府特殊津貼獲得者，全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項目專家，國家血液病重點?？曝撠?zé)人和學(xué)術(shù)帶頭人，中華中醫(yī)藥學(xué)會血液學(xué)分會名譽主任委員，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員會顧問，從事教學(xué)、臨床、科研工作五十余年，臨床經(jīng)驗豐富。吾有幸侍診教授，體會教授教導(dǎo)分析小兒慢性AA 的病因病機，并應(yīng)用中醫(yī)傳統(tǒng)思想遣方用藥，從而改善病情，拉長輸血間隔，進一步恢復(fù)造血功能，現(xiàn)總結(jié)其經(jīng)驗以饗各位。

1 病因病機分析

1.1 腎虛為本，速傳多變

現(xiàn)代病理學(xué)研究認為AA 由多類理化生物因素導(dǎo)致機體免疫異常、骨髓造血干細胞缺乏及造血微環(huán)境失常，最終致使造血功能衰竭。

溯及古本，我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究中未有AA 相關(guān)病名記載，便隨其臨床表現(xiàn)多歸為“虛勞”“血虛”等。現(xiàn)今，國家中醫(yī)藥管理局血液病重點?？茀f(xié)作組因其基本疾病病位在骨髓，故將此病統(tǒng)一命名為“髓勞”?！端貑枴ゐ粽摗费浴澳I主身之骨髓”?！端貑枴て饺藲庀笳摗吩疲骸芭K真下于腎，腎藏骨髓之氣也?！睂O偉正教授認為雖然AA 病位位于骨髓，但腎是AA 疾病發(fā)展演變的核心?！额惤?jīng)》：“腎藏精，骨藏髓，精髓同類，故腎合骨?！薄鹅`素節(jié)注類編》：“腎藏精而主骨，腎敗精枯，則經(jīng)氣絕，故骨先死也?！敝赋瞿I是通過腎精之充旺與否調(diào)節(jié)骨與骨髓?！吨T病源候論》里有載：“精者，血之所成也。”張介賓在《景岳全書》內(nèi)說：“血即精之屬也。但精藏于腎，所蘊不多，而血富于沖，所至皆是。”共同描繪了精與血的關(guān)系即同本同源。《侶山堂類辯》：“腎為水臟，主藏精而化血，又為生氣之原?！备叨雀爬四I藏精，精足而血旺的生理過程?！恫C沙篆》：“血之源頭在乎腎，蓋水為天一之元?！备侵苯又赋隽四I在血液生成的過程中扮演重要角色。綜上所述，孫偉正教授認為AA 是由多種內(nèi)外因素引起腎臟虛損，導(dǎo)致其藏精、生髓、化血的功能失常。

同時，小兒生理病理存在獨異于成人的特點?！队龐爰颐亍防锩枋鲂旱纳頌槲迮K中，肝常有余，脾常不足，腎常虛；《類經(jīng)》：“夫小兒之陰氣未成，即腎虛也?！睆娬{(diào)了小兒在五臟嬌嫩，形氣未充的基礎(chǔ)上有著腎臟虛的重點表現(xiàn)?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義》：“腎秉寒水之氣。主蟄藏受五臟之精而藏之化。髓生骨。小兒髓不足?！敝苯又赋鲂弘A段髓不足，提示此年齡段高發(fā)AA 的原因。清代醫(yī)家石壽棠則在小兒“稚陽、稚陰”的基礎(chǔ)上說明：“稚陽未充，則肌膚疏薄，易于感觸；稚陰未長，則臟腑柔嫩，易于傳變，易于傷陰?！闭f明小兒易于受到邪氣侵擾，同時病情傳變迅速而多變，指導(dǎo)理解小兒AA 發(fā)病后其出血傾向、感染概率均較成年患者高，同時乏力程度與血象改變也更顯著[7]。

1.2 易趨陰虛，瘀熱為標(biāo)

孫偉正教授通過對多年臨床經(jīng)驗的回顧總結(jié)，并參照多項實驗結(jié)果提出AA 治療有著“陽虛易治，陰虛難調(diào)”的特點[8]。孫偉正教授指出在小兒AA 的診療過程中，“陰虛”這個特點較成年人更為突出。小兒之稚陽如初升之太陽，雖富有朝氣緩緩慢升，但尚未達到盛旺的狀態(tài)；小兒之稚陰稟先天而生，而賴后天脾胃倉廩之護養(yǎng)。相較于陽氣而言，小兒未長之陰精與其身體處于高速發(fā)育階段的需求相比存在矛盾，如有耗伐便更易傷耗。加之髓勞之病本屬虛勞，疾病日久遷延尤為耗散體內(nèi)精血津液，陰液的消耗加重體內(nèi)陰虧的狀態(tài)，使得臨床上，患兒除卻乏力、氣短、頭暈此類血虛表現(xiàn)外，更多具有心煩畏熱、烘熱汗出、口燥咽干、盜汗、足跟痛、舌紅苔干、脈細數(shù)或細的腎陰虛癥狀，抑或見腎陰陽兩虛的患兒，也是多見陰虛表現(xiàn)更加顯著，同時，孫偉正教授也強調(diào)必須慎辨陰陽，如遇單純腎陽虛的AA 患兒，也應(yīng)該應(yīng)證起方，切不可盲目給藥。同時孫偉正教授認為小兒AA 的演化方向多是“由陰向陽”，經(jīng)過治療處于維持階段的AA 患者則以陽虛較多。

孫偉正教授指出，小兒AA 根在腎虛，但虛中有實。實有兩端，其一為瘀。AA 病程日久，正氣不足，耗氣傷血，或氣損不足以固血于脈內(nèi)，離經(jīng)之血便為瘀；或氣衰無力以推血于流行，不暢之血痹為瘀。瘀而血脈流經(jīng)不順，日久致虛，往復(fù)循環(huán)加重，虛瘀互結(jié)，舊血不去，新血無以為生，致使病程遷延。同時因為AA的病情危重，現(xiàn)代治療中，輸血扮演著重要的急救角色并被患者所依賴，由輸血所帶來的鐵代謝紊亂的風(fēng)險也不得不納入考量之中，從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)角度來考量，也可將AA 由長期輸血導(dǎo)致鐵過載的并發(fā)癥歸因于瘀阻于內(nèi)[9]。其二為熱。萬全在《育嬰家秘》里提出小兒肺常不足，髓勞日久，腎損及肺，而易致肺衛(wèi)不固，衛(wèi)外不力，外邪乘虛內(nèi)襲，外感發(fā)熱；《醫(yī)方考》：“腎非獨陰也，命門之火寄焉。腎水一虧，則命門之火無所畏而自熾矣?！闭f明AA 腎陰虧耗之人，易致虛火內(nèi)燃外達周身。加之臨床所見患者，不少均已接受過西醫(yī)診療，進行過激素及免疫抑制劑治療，而臨床上，也根據(jù)患者癥狀表現(xiàn)，一般把激素、免疫抑制劑類藥物歸屬于火熱純陽之品，長期使用，容易出現(xiàn)“火毒”過分助陽，陽亢陰傷，劫傷陰液，而致燥熱外浮[10]。所以孫偉正教授根據(jù)小兒AA 腎虛髓枯為本，瘀血火熱為標(biāo)，慎審陰陽，提出以補腎、復(fù)髓、益精、生血貫穿始終，同時重視瘀與熱在病情發(fā)展演變中的作用，加減靈活而不拘于法。

2 疾病治療調(diào)護

2.1 補腎復(fù)血，參變加減

基于上述認識，孫偉正教授以腎為中心，根據(jù)AA演化機變，歸納出治療AA 的基礎(chǔ)方：補髓生血顆粒，臨床效果優(yōu)異[11-13]，并基于此原點，針對陰陽偏衰，擬定治療陰虛的天水圍飲和治療陽虛的天陽煎劑。其中常用之藥為二地、黃芪、茯苓、山萸肉、淫羊藿、補骨脂等。生地黃能益腎水而治血，熟地黃能補腎元生天一。陰虛者則重生地，取其陰中之陽，涼血補血，補腎水真陰；陽虛者則重熟地，封填骨髓而藏血生血，補腎中元氣?！侗静菪戮帯罚骸把a血必先補氣也?！敝赜命S芪，以求益氣生血，同時令患者肺衛(wèi)氣足，防止肺衛(wèi)失御，外邪乘虛而入，現(xiàn)代研究佐證了其調(diào)高免疫的功能[14]。茯苓入肺腎膀胱，補而不泄精氣，同時現(xiàn)代藥理也證明茯苓提取物對免疫功能有著調(diào)節(jié)作用[15]，其作用于Treg/Th17 位點在AA 的發(fā)生發(fā)展過程中有著重要影響[16]。山萸肉補益肝腎，淫羊藿堅骨益精，補骨脂補腎而療骨髓傷敗，無論陰虛陽虛皆可用之，只需注意劑量偏頗，所謂“獨陽不生，孤陰不成”，陰虛用以陽藥，陽虛用以陰藥，陰陽互根互用也。同時孫偉正教授根據(jù)患者陰陽偏衰的程度加減藥味，腎陰虛加用旱蓮草、桑葚子、龍眼肉、枸杞子等養(yǎng)陰填精；若腎陽虛更重，則加巴戟天、肉蓯蓉、菟絲子、鎖陽等助陽益腎。孫偉正教授不強調(diào)使用補血之品直接進補，而是通過腎的功能的恢復(fù)來調(diào)整人體自身的造血能力，以求治病為本[17]。此外，孫偉正教授在組方上也不拘于古今理論，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究加用甘草、豬苓、白花蛇舌草等單藥，調(diào)節(jié)免疫、抑制信號通路[18-20]，清熱解毒，臨床收效良好，以達整體治療錦上添花。

2.2 化瘀補虛，顧護后天

小兒慢性AA 有著較長的治療周期，常言“久病必瘀”，加之AA 治療過程中，對于血象處于極危險值的患者來說，輸血有著不可替代的作用，而長期輸血所導(dǎo)致鐵過載并發(fā)癥也與瘀有著相關(guān)性，所以孫偉正教授強調(diào)在治療過程中重視“瘀”的影響。適當(dāng)配伍丹參、雞血藤、茜草等活血化瘀之品，使舊去新來，一來化解AA 久病致瘀的現(xiàn)癥，二來融防瘀思想于診治全程，補虛而不忘化瘀，促進造血功能的修起。

孫偉正教授同時十分重視小兒生理對于疾病治療的影響。腎精除卻受賴于先天父母，還受養(yǎng)于后天脾胃，而小兒形體未充，臟腑嬌嫩，脾胃常不足[21]。所以不同于成年患者，對于小兒慢性AA 患者，孫教授格外注重脾胃運化吸收功能的保護及促進，《類經(jīng)》：“凡屬虛勞內(nèi)損者，多從溫補脾腎而愈，俱得復(fù)元?！边x用焦三仙、柴胡、白術(shù)等藥健脾助運；對于陰虛較盛者則加石斛、沙參等藥護養(yǎng)胃陰，使后天旺，育補腎精，滋髓復(fù)血。孫偉正教授指出，小兒臟器未成，清氣靈動，較易受到藥物影響，對藥物所起的作用反應(yīng)也較成年人更明顯，需對補藥劑量劑數(shù)加以控制，仔細審視病情變化的蛛絲馬跡，在治療初期相對增加醫(yī)患間溝通與聯(lián)系，利用互聯(lián)網(wǎng)及時反饋患兒用藥后的癥狀變化，隨變更藥，是故古人言用藥力緩，中病即止[22-23]。小兒體弱，易受邪擾，臨床上小兒慢性AA 也常見出血、感染等表現(xiàn)，孫偉正教授提出除了系統(tǒng)用藥固足正氣外還要特別注意患兒起居飲食，適度活動，忌食辛辣生冷，注意保暖，減少外感、出血及不當(dāng)運動所致的氣血虧耗，以求形與神俱，固正御邪，全面指導(dǎo)疾病恢復(fù)。

2.3 治療規(guī)范，重視心理

小兒慢性AA 是臨床上較為復(fù)雜的綜合征，存在診斷與治療的雙重挑戰(zhàn)。孫偉正教授認為，臨床診療上，AA 的診斷要做到盡可能的明確，血常規(guī)、多部位骨穿及活檢、流式細胞檢查、基因遺傳學(xué)檢查、影像學(xué)檢查要盡可能滿足以完成排除性診斷，防止誤診帶來的病情延誤，對患者生命健康造成的影響[24-25]。同時在診斷明確，治療方法也切病的情況下，AA 的療效出現(xiàn)也需要3～6 個月，病情好轉(zhuǎn)后也還需要進一步鞏固療效，整體治療周期更是漫長。孫偉正教授指出在規(guī)范治療的同時，一定要培養(yǎng)患兒及患兒家屬治愈疾病的信心，AA 病情遷延復(fù)雜，絕非一時之功，要以樂觀積極的心態(tài)面對困難。這也符合中醫(yī)理論中情志影響疾病演化的理論，共同為取得良好的療效發(fā)揮作用[26]。

3 臨案治驗

患兒，男，12 歲，2020 年6 月4 日初次就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院。主訴：周身乏力，活動后加重半年余。患者于2019 年10 月因反復(fù)牙齦出血伴心慌乏力就診于哈爾濱某兒童醫(yī)院血液病科，血常規(guī)檢查示血紅蛋白72 g/L，白細胞計數(shù)3.3×109/L，血小板計數(shù)31×109/L。為求明確診斷，患兒于天津血液研究所行骨穿及骨髓活檢，示造血細胞三系增生均低下，檢查并排除其他骨髓異常增生疾病，診斷AA，診斷明確。后間斷輸注懸浮紅細胞，貧血未改善，血紅蛋白進一步降低達到40～50 g/L，血小板數(shù)值在（20～30）×109/L 浮動?？淘\：神疲乏力，動則益甚，面白唇淡，手腳心熱，足跟疼，口干喜冷飲，納尚可，寐差，難以入睡，大便干，小便色黃，舌紅有瘀點，苔少而干，脈細數(shù)。血常規(guī)：白細胞計數(shù)3.84×109/L，血紅蛋白50 g/L，血小板計數(shù)21×109/L。西醫(yī)診斷：AA，中醫(yī)診斷：髓勞病，腎陰虛型。治以益腎滋陰復(fù)髓生血，方以天水圍飲加減。生地15 g、山茱萸15 g、山藥15 g、茯苓15 g、澤瀉10 g、龍眼肉15 g、枸杞子15 g、旱蓮草15 g、桑葚子20 g、淫羊藿15 g、黃芪50 g、西洋參10 g、豬苓20 g、白花蛇舌草20 g、雞血藤25 g、茜草15 g、連翹15 g、合歡皮15 g、首烏藤15 g、甘草20 g。7 付水煎服，日一劑早晚分服，并囑注意日常起居。

2020 年6 月10 日二診，乏力略緩解，入睡困難稍改善，口干仍存在，出現(xiàn)輕微牙齦出血，舌紅紫伴瘀點，苔少，脈細數(shù)。血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.87×109/L，血紅蛋白65 g/L，血小板計數(shù)34×109/L。予原方加花粉15 g、玉竹15 g、牛膝15 g，7 付，并對患兒及家屬進行心理疏導(dǎo)。

2020 年6 月18 日三診，乏力進一步減輕，手足心熱、足跟酸緩解，口干減輕，牙齦出血消失，舌紅少苔伴瘀點，脈數(shù)。實驗室檢查：白細胞計數(shù)4.09×109/L，血紅蛋白64 g/L，血小板計數(shù)33×109/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶19 U/L。予上方14 付，水煎服，日一劑早晚溫服。

2020 年7 月1 日四診，乏力癥狀好轉(zhuǎn)，整體精神狀態(tài)較前有明顯改善，偶見五心煩熱，未見齒衄，口干好轉(zhuǎn)，入睡困難緩解，睡眠質(zhì)量增加，餐后見噯氣，二便正常，舌紅，脈數(shù)。血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.12×109/L，血紅蛋白63 g/L，血小板計數(shù)32×109/L。予上方減牛膝、茜草，加沙參15 g、白術(shù)15 g，21 付。后每月隨診，乏力神疲逐步緩解，血象緩慢恢復(fù)，并逐步擺脫輸血，服藥一年。

2021 年6 月復(fù)診，偶有飯后噯氣，納寐可，無明顯不適，舌淡苔白脈略浮。血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.24×109/L，血紅蛋白112 g/L，血小板計數(shù)185×109/L。處方：熟地15 g、山藥30 g、山茱萸15 g、茯苓15 g、淫羊藿15 g、補骨脂15 g、巴戟15 g、枸杞子15 g、菟絲子15 g、黃芪30 g、茜草15 g、白術(shù)15 g、甘草20 g。21 付，水煎服，早晚溫服。隨訪至今，監(jiān)測血象及肝腎功能均屬于正常范圍。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（HZYLLBA2022015）。

按：腎藏元陰元陽，脾主運化統(tǒng)血?；純耗I精虧虛，髓枯無血以生，故而神疲乏力，面白唇淡，疾病日久加之稚陰易損，陰液虧耗，虛瘀互結(jié)，故而一片陰虛之象伴有瘀血。總考四診，辨為髓勞病，腎陰虛，以補腎復(fù)髓為大法。方取六味地黃湯組方化裁緩復(fù)患兒虧耗之腎精，以生地、山藥、山茱萸為君，滋腎陰，補肝腎，益脾陰，三陰共補；茯苓、澤瀉清泄腎濁而助真陰復(fù)位，龍眼肉、枸杞子補血復(fù)髓，旱蓮草、桑葚補腎真陰，黃芪、西洋參益氣滋陰而助生血，八藥共為臣藥；同時，雞血藤、茜草祛瘀生新，加快癥狀恢復(fù)，淫羊藿補腎之真陽取其“無陽，陰無以生”之意，連翹輕清體內(nèi)因陰虧血瘀而生的燥熱火氣，合歡皮、首烏藤養(yǎng)心安神，解寐差之癥，是為佐藥；結(jié)合現(xiàn)代研究，利用豬苓、甘草、白花蛇舌草調(diào)節(jié)機體免疫的功能，促使患兒免疫狀態(tài)的恢復(fù)。諸藥和合使患兒腎精復(fù)、陰陽調(diào)、髓血生。二、三診虛瘀津傷之象略重，則加牛膝通經(jīng)益精利陰氣，花粉、玉竹增液生津。四診癥狀好轉(zhuǎn)，去牛膝、茜草恐動血太過，加沙參、白術(shù)，補益后天。后期隨診，陰虛、虛熱之象已去，故調(diào)整組方，換生地為熟地，滋元填髓，著重益腎補精，加重山藥用量，與茯苓一并健運后天，同時去澤瀉，著眼腎精恢復(fù)，淫羊藿、補骨脂、巴戟天三藥共溫，益精復(fù)髓，菟絲子、枸杞子共補腎之真陰，重視陰陽共補，黃芪益氣補血，茜草益精活血，白術(shù)、甘草，守中持重，防止疾病復(fù)發(fā)。

4 小結(jié)

小兒慢性AA 根結(jié)于“腎”，因其生理特征易致陰虛，久病瘀熱共存。孫偉正教授以健補腎精腎氣為核心大法，重視脾胃健護，自擬天陽煎劑、天水圍飲，配合臨床調(diào)冶情志，重視瘀在疾病變化中的重要性，使小兒“常虛”之腎，腎精充而滋髓復(fù)血；使小兒“不足”之脾胃，脾胃氣健以滋先天；使小兒久病致瘀之體，瘀去而新血生；使稚陰稚陽之體，陰陽調(diào)和，乙葵充旺，病去體康，不擾發(fā)育。