王文靜 鄭文斐 李勝男 劉 乾

山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟(jì)南 250001

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是以高血糖為主要特征，由胰島素抵抗和/或胰島素分泌受損引發(fā)的一種代謝性疾病。到2045 年全球預(yù)計(jì)有7 億DM 患者，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]。DM 的發(fā)生發(fā)展常伴隨各種并發(fā)癥，包括：DM 微血管并發(fā)癥[如糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）]、大血管并發(fā)癥[如心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）]和糖尿病周圍神經(jīng)病變等，其中比較常見的、預(yù)后不良的是DKD 和CVD。CVD 是全世界死亡的主要原因，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]，而DKD 是CVD 的重要危險(xiǎn)因素，近年來DKD 的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)[3]。DM 及其并發(fā)癥給患者生命健康帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，也給家庭和社會(huì)造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。提高血糖達(dá)標(biāo)率，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，合理選擇對(duì)DM、腎病及心血管均獲益的藥物意義重大。

SGLT 是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，擁有眾多家族成員，其中最為重要的是SGLT1 和SGLT2。SGLT1主要分布在小腸、心、腦，負(fù)責(zé)介導(dǎo)葡萄糖在小腸等部位的吸收；SGLT2 主要分布在腎臟近曲小管，作為一種低親和力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，SGLT2 能吸收90%以上腎臟原尿?yàn)V過液中的葡萄糖[4-5]。因此，SGLT2 直接參與人體腎臟糖代謝，作用顯著。達(dá)格列凈是全球第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的SGLT2i，2017 年在我國(guó)批準(zhǔn)上市[4]，其降糖療效穩(wěn)定，近年來成為DM 防治研究的熱點(diǎn)。達(dá)格列凈通過抑制腎小管中鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制鈉和葡萄糖在腎小管中的重吸收，降低腎糖閾，促進(jìn)葡萄糖從尿液排泄，還能增加雌激素、肝臟、肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的興奮性從而達(dá)到降糖的目的[6]。其作用不受胰島素敏感性、胰島β 細(xì)胞功能影響；非胰島素依賴性作用機(jī)制可以避免胰島素抵抗的影響，亦可以避免胰島β 細(xì)胞因過度刺激分泌導(dǎo)致胰島功能減退，具有潛在胰島β 細(xì)胞保護(hù)功能[7]。除了降低血糖，更為重要的是，可以降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)并表現(xiàn)出良好的腎臟保護(hù)作用。達(dá)格列凈對(duì)腎臟、心血管保護(hù)作用的潛在機(jī)制是多方面的?；诖?，本文對(duì)其保護(hù)效應(yīng)及可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 達(dá)格列凈的腎臟保護(hù)作用

1.1 保護(hù)效應(yīng)

達(dá)格列凈保護(hù)腎臟具有廣闊的前景，臨床和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)無論是否患有DM，腎臟病患者應(yīng)用達(dá)格列凈可在減少蛋白尿和改善腎臟結(jié)局上獲益。DECLARE-TIMI58 試驗(yàn)證實(shí)，達(dá)格列凈可有效改善腎功能，微量白蛋白尿可以改善到正常白蛋白尿（HR=1.35，95%CI：1.24～1.47），大量白蛋白尿可以改善到微量白蛋白尿或正常白蛋白尿（HR=1.55，95%CI：1.34～1.80）[8-9]。DAPA-CKD 試驗(yàn)對(duì)有或無2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的CKD 患者進(jìn)行了達(dá)格列凈的遠(yuǎn)期有效性和安全性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈主要終點(diǎn)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低5.3%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降31%[10]；同時(shí)，使用達(dá)格列凈治療的患者由于心力衰竭或因心臟疾病死亡而導(dǎo)致的住院危險(xiǎn)降低[11-12]。另一項(xiàng)薈萃分析表明，SGLT2i 可使腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)下降45%[13]。上述結(jié)果表明，達(dá)格列凈能降低蛋白尿、改善腎臟結(jié)局，對(duì)多個(gè)階段的腎臟都有保護(hù)作用，但與降糖作用無關(guān)。

1.2 效應(yīng)機(jī)制

達(dá)格列凈對(duì)腎臟保護(hù)作用的機(jī)制至今仍未被充分闡明，其潛在的機(jī)制是多方面的。有研究表明，達(dá)格列凈能降低血清金屬蛋白酶組織抑制劑-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 水平[14]。這些因子是纖維化主要標(biāo)志物，提示達(dá)格列凈可能通過改善腎臟纖維化來降低蛋白尿。DM 中腎組織的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，該反應(yīng)可能由氧化應(yīng)激導(dǎo)致，達(dá)格列凈可介導(dǎo)NF-κB 信號(hào)通路，降低P65 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 水平，影響炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激進(jìn)而緩解DM 相關(guān)腎小球硬化和纖維化進(jìn)展[15-16]。DKD 的發(fā)生可能與線粒體功能障礙有關(guān)，而達(dá)格列凈可提高人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞中的棕櫚酸誘發(fā)的線粒體膜電位，對(duì)線粒體的形態(tài)有一定的保護(hù)作用進(jìn)而改善線粒體功能對(duì)腎臟進(jìn)行保護(hù)[17]。此外，達(dá)格列凈還可抑制TLRs/MyD88 通路調(diào)節(jié)固有免疫并發(fā)揮抗凋亡和促自噬的作用，從而緩解腎損傷[18]。

DKD 患者近曲小管中，鈉和葡萄糖的重吸收增多，而超濾液中鈉和葡萄糖向致密斑的轉(zhuǎn)送降低，球管反饋失調(diào)引起腎入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量和腎小球?yàn)V過率升高，高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)會(huì)引起血管壓力的增大，從而造成內(nèi)皮細(xì)胞的損害，基底膜增厚，使腎小球損傷[19]。達(dá)格列凈可通過阻斷腎小管重吸收，促進(jìn)鈉轉(zhuǎn)運(yùn)至致密斑，使其達(dá)到調(diào)節(jié)球管平衡、緩解腎小球超濾過、降低腎小球壓、降低蛋白尿的作用[20-22]。

總之，達(dá)格列凈通過抗纖維化、抗感染、抗氧化應(yīng)激，改善線粒體功能，調(diào)節(jié)自噬，恢復(fù)球管平衡，從而減少腎小球損傷，改善腎臟結(jié)局，這些良好的血流動(dòng)力學(xué)變化使達(dá)格列凈能夠有效地防止因DM 和其他原因引起的腎損害。

2 達(dá)格列凈的心血管保護(hù)作用

2.1 保護(hù)效應(yīng)

達(dá)格列凈對(duì)心血管系統(tǒng)的益處很大。研究顯示，使用SGLT2i 治療可減輕體重（1.5～3.5 kg）[23]，這與其導(dǎo)致的快速滲透性利尿和相應(yīng)的熱量減少有關(guān)。體重下降后，肥胖也會(huì)得到緩解，特別是腹部脂肪減少，可以減輕胰島素抵抗，并能改善體內(nèi)脂質(zhì)分布和尿酸水平。同時(shí)，達(dá)格列凈可降低收縮壓2.6～6.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[24]，SGLT2i 能減輕患者的前后負(fù)荷，造成容積的縮小，使患者的血壓下降，提供心腎保護(hù)。

達(dá)格列凈可改善心血管結(jié)局。2019 年完成的DAPA-HF 試驗(yàn)是首個(gè)使用SGLT2i 對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者進(jìn)行治療的研究，結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用達(dá)格列凈可有效降低HFrEF 患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.82，95%CI：0.69～0.98，P=0.03）和心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.70，95%CI：0.59～0.83，P＜0.001），有無DM 患者均獲益[25-26]。左室射血分?jǐn)?shù)低下是心力衰竭患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DAPH-HF 試驗(yàn)事后分析顯示，左室射血分?jǐn)?shù)越低，達(dá)格列凈的獲益越大[27]。

《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[28]推薦無論糖化水平是否達(dá)標(biāo)，T2DM 合并心力衰竭或慢性腎病患者建議首先聯(lián)合SGLT-2i 或GLP-1RA（A）；糖化血紅蛋白水平不達(dá)標(biāo)時(shí)，SGLT-2i 或GLP-1RA均是主要聯(lián)合用藥（B）。《2021 ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》[29]首次將SGLT2i 納入HFrEF 的基礎(chǔ)治療方案，并作為Ⅰ類推薦?！?022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》推薦對(duì)于有癥狀的慢性HFrEF 患者，無論是否存在T2DM，推薦使用SGLT2i 來降低心力衰竭住院和心血管死亡率[30]。

2.2 效應(yīng)機(jī)制

達(dá)格列凈可通過多種途徑對(duì)心血管發(fā)揮多重保護(hù)作用，避免患者心血管系統(tǒng)損傷。研究提示，達(dá)格列凈具有良好的滲透性利尿效果，能降低患者的血壓、血容量，降低心臟前后負(fù)荷，緩解心室重構(gòu)[31]。在心肌缺血模型中，達(dá)格列凈能顯著增加M2 巨噬細(xì)胞的活性，降低成纖維細(xì)胞分化、膠原蛋白合成，具有顯著的抗心臟纖維化作用[31]，延緩了心臟的不良重塑。氧化應(yīng)激和炎癥均是導(dǎo)致心力衰竭的重要病理生理學(xué)改變[32]。研究證實(shí)，達(dá)格列凈可使血漿氧化應(yīng)激重要生物標(biāo)志物8-前列腺素F2α 水平顯著降低[33]。Leng等[34]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能降低DM 患者NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 的炎癥反應(yīng)，減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成并增加病變的穩(wěn)定性。

達(dá)格列凈可以調(diào)節(jié)心臟能量代謝，改善能量供應(yīng)。生理?xiàng)l件下，心臟供能主要依靠脂肪酸氧化，少量ATP 由葡萄糖產(chǎn)生。在心力衰竭患者中，脂肪酸的氧化受影響，酮體成為心肌細(xì)胞中ATP 有效來源。達(dá)格列凈可增加肝臟酮體的合成，促進(jìn)心肌的能量代謝，有助于心臟功能的改善[35]。Uthman 等[36]研究表明，達(dá)格列凈能抑制小鼠心肌細(xì)胞Na+-H+交換蛋白，升高線粒體中Ca2+濃度，改善心肌收縮功能。

總的來說，達(dá)格列凈的心血管獲益顯著。達(dá)格列凈通過滲透性利尿、減重、降壓、降脂、降尿酸等作用，顯著減少了心血管不良結(jié)局的發(fā)生；并且通過抗纖維化、抗感染、抗氧化應(yīng)激，改善了心肌不良重塑、心肌能量代謝及心臟收縮功能等，有效保護(hù)了心血管，對(duì)心臟有益。

3 小結(jié)

達(dá)格列凈作為一種高度選擇性的SGLT2i，不僅可用于治療T2DM，而且對(duì)腎臟和心血管具有較好的應(yīng)用價(jià)值。達(dá)格列凈對(duì)腎臟及心血管具有保護(hù)作用，獲益也是多方面的，這些都?xì)w因于其直接和/或間接的多靶點(diǎn)調(diào)控作用。因此，達(dá)格列凈不僅是降糖藥，更有望成為治療DKD 和CVD 的理想藥物。隨著對(duì)達(dá)格列凈作用機(jī)制的不斷研究和探索，更多的患者可從中受益。