蔣玉萍 劉偉鋒 吳姍姍 溫智稀

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院明秀分院門診部，廣西南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院脾胃肝病科，廣西南寧 530201；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科，廣西南寧 530201；4.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院疼痛科，廣西南寧 530201

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是指胃黏膜上皮細胞反復(fù)受到炎癥刺激，引起胃黏膜固有腺體的減少，伴或不伴有纖維化替代、腸腺化生和/或假幽門腺化生的一種慢性胃部疾病。臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹，食欲不振，貧血，消瘦及腹瀉等。既往研究證實[1-4]，CAG 常見于老年人，70%以上的CAG 患者年齡在40 歲以上，50 歲以上發(fā)生胃黏膜萎縮約有50%，導(dǎo)致癌變的發(fā)生率高達3%～8%，是我國惡性腫瘤致死的第三大原因。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CAG 常采用抑酸護胃、抗幽門螺桿菌等治療，具有療效的局限性。中醫(yī)藥能顯著改善患者癥狀，提高患者機體免疫力以進一步提高患者生活質(zhì)量，延緩甚至逆轉(zhuǎn)其發(fā)展趨勢[5]。

信號通路是指細胞內(nèi)發(fā)生某種反應(yīng)，相關(guān)信號可從細胞外向細胞內(nèi)傳遞信息以引發(fā)相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)控細胞的增殖、活化、凋亡及轉(zhuǎn)化等。因此，調(diào)控相互關(guān)聯(lián)的通路對防治CAG 的發(fā)生發(fā)展具有重要的作用，其涉及的相關(guān)通路包括核因子κB（nuclear factorkappa-B，NF-κB）、轉(zhuǎn)化生長因子β1/Smad（TGFβ1/Smad）、刺猬（Hedgehog，Hh）、B 淋巴細胞瘤-2/凋亡蛋白（B-cell lymphoma-2/Associated X，Bcl-2/Bax）、Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）、磷脂酰肌醇3-激酶/ 蛋白激酶B（phosphoinositide 3 kinase/protein B，PI3K/Akt）。本文就中醫(yī)藥干預(yù)CAG 的相互關(guān)聯(lián)的通路進行綜述。

1 中醫(yī)藥對CAG 的認識

中醫(yī)學(xué)上并沒有CAG 病名，根據(jù)其癥狀及體征將其歸屬于“胃脘痛”“痞癥”“嘈雜”等范疇，臨床表現(xiàn)差異大，其多因體虛弱、脾胃虛弱兼感受外邪、內(nèi)傷飲食、情志失調(diào)等因素損傷脾胃，導(dǎo)致脾氣虛、胃氣虛、胃陰虛或脾胃氣陰兩虛等脾胃虛弱等癥侯，引發(fā)脾胃運化功能失調(diào)，中焦氣機不利以致CAG 的發(fā)生發(fā)展，甚至進一步惡化成胃癌。本病病位在胃，與肝、脾關(guān)系較為密切，病機多以脾胃虛弱為本，胃絡(luò)瘀阻為標(biāo)。

各名老中醫(yī)醫(yī)家對CAG 的病因病機的各有不同的認識，郝海蓉等[6]認為氣虛血瘀是CAG 主要病機，脾氣虛弱是其發(fā)病基礎(chǔ)，血瘀是其主要病因，肝氣不疏貫穿其全過程。任順平認為CAG 主要病機是脾胃虛弱，運化失司，痰濕內(nèi)生，并氣滯血瘀、郁熱、病性是本虛標(biāo)實[7]。劉鐵軍認為CAG 主要病機是脾胃虛弱、陽氣虛衰、毒損胃絡(luò)、肝失疏泄、邪郁胃絡(luò)，脾胃虛弱為本，外邪、寒熱、濕瘀為標(biāo)[8]。李桂賢認為本病為外邪侵襲、飲食不節(jié)、情志不暢、脾胃虛弱等，病位以脾、胃為中心，以本虛標(biāo)實、虛實夾雜為主[9]。單兆偉認為本病以脾胃虛弱是本病的病理之本，胃絡(luò)瘀阻為其標(biāo)，氣滯是本病的核心[10]。周仲瑛[11]亦認為肝、腎、胃三臟陰津虧損乃是CAG 的成因。

2 中醫(yī)藥調(diào)控CAG 的相關(guān)信號通路的研究進展

2.1 中醫(yī)藥調(diào)控NF-κB 信號通路治療CAG

NF-κB 是真核細胞轉(zhuǎn)錄因子Rel 家族成員之一，包括p50/NF-κB1、p50/NF-κB2、Rel A、Rel B、C-Rel等5 種成員。這5 種成員末端均有約300 個Rel 同源結(jié)構(gòu)域的氨基酸，可介導(dǎo)Rel 蛋白形成二聚體，使NF-κB 與靶基因DNA 相互結(jié)合。在正常情況下，細胞質(zhì)中的NF-κB 處于靜止?fàn)顟B(tài)，可與IκB 相結(jié)合成三聚體復(fù)合物。當(dāng)細胞或機體受到炎癥或自身免疫、氧化應(yīng)激等刺激時，IkK 激酶使IkB 磷酸化，使之從IκB/p50/ p65 異源三聚體分離，轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，與DNA 結(jié)合以啟動或增強了相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。李婷等[12]研究顯示脅腹寧顆粒對CAG 大鼠胃黏膜有修復(fù)作用，可顯著降低NF-κB、白介素（interleukin）8、10 含量，表明脅腹寧顆粒可抑制NF-κB 通路治療CAG。華秋雯等[13]研究證實石丹顆粒對CAG 伴異常增生模型大鼠胃黏膜有修復(fù)作用，降低胃組織NF-κB p65、IκB 激酶-β 表達。林翔英等[14]發(fā)現(xiàn)健脾清化散瘀飲可顯著改善CAG 大鼠胃黏膜組織萎縮和炎癥程度，促進胃黏膜組織病理改變，其機制與降低胃黏膜組織中NF-κB、Wnt/β-catenin、NOX2 表達相關(guān)。潘俊娣等[15]證實了胃蘇顆粒聯(lián)合替普瑞酮可顯著改善CAG患者的胃黏膜病理及臨床癥狀，降低胃黏膜NF-κB mRNA 及提高TFF2 mRNA 表達。白芍苷可顯著降低胃癌細胞胞核NF-κB 基因及蛋白的表達，抑制胃癌細胞的增殖、活化，促進其凋亡，從而起到CAG 的防治作用[16]。黃芩素可降低CAG 大鼠NF-κB、IL-8、COX-2含量，阻斷胃黏膜長期、反復(fù)的慢性炎癥的損傷，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)CAG 的保護作用[17]。

2.2 中醫(yī)藥調(diào)控TGF-β1/Smad 信號通路治療CAG

TGF-β1 是轉(zhuǎn)化生長因子-β 家族中的一員，是CAG 最重要的細胞因子。而Smad 蛋白是TGF-β1 通路中主要的胞內(nèi)效應(yīng)分子，是TGF-β1 跨膜傳細胞核的下游底物。正常情況下，TGF-β1 在機體或細胞內(nèi)的表達微乎其微，但當(dāng)機體或細胞發(fā)生炎癥細胞、缺氧微環(huán)境、Hp 感染等合成，釋放TGF-β1，使其表達量則明顯增加，Smad 蛋白磷酸化，將TGF-β1 信號轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)以激活TGF-β1/Smad 通路。

研究顯示[18]，半夏瀉心湯可減輕Hp 感染所致胃黏膜細胞的損傷，其機制可能與調(diào)控TGF-β1/Smad通路有關(guān)，從而對胃黏膜上皮細胞起到保護作用。黃連溫膽湯聯(lián)合四聯(lián)療法治療脾胃濕熱型幽門螺桿菌感染的相關(guān)性CAG 可有效調(diào)節(jié)胃黏膜TGF-β1、Smad3 蛋白，以減輕炎癥反應(yīng)[19]。七方胃痛顆?？缮险{(diào)E-鈣黏附蛋白（E-Cadherin，E-cad）表達，下調(diào)ZEB2 及Vimentin 表達以抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，其機制可能與抑制TGF-β1/Smad 信號通路有關(guān)[20]。胃痞消可通過拮抗TGF-β1/Smad 通路下調(diào)上皮細胞間質(zhì)表型標(biāo)志物E-cad 的表達，進一步促進上皮表型標(biāo)志物β-catenin 的表達，延緩胃癌前病變向胃癌過渡，從而達到逆轉(zhuǎn)癌變的早期作用[21]。

2.3 中醫(yī)藥調(diào)控Hedgehog 信號通路治療CAG

Hedgehog 信號通路是一條通過介導(dǎo)細胞表面的纖毛向細胞內(nèi)傳導(dǎo)的通路，主要包括Shh、Ihh、Dhh 3種配體，其中Shh、Ihh 兩種配體是主要作用于機體的胃腺體。若機體缺乏Shh、Ihh 兩種配體中任意一種，受體Ptch 與Smo 均處于結(jié)合狀態(tài)，難以影響纖毛向細胞內(nèi)進行轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)受到外界因素的刺激時，Hedgehog信號通路異常激活，則會導(dǎo)致促進CAG-胃部腫瘤的發(fā)生。

研究顯示[22]，通過Western Blot、RT-PCR 及免疫組化測定發(fā)現(xiàn)黃芪、三七可顯著改善CAG 大鼠的Purmorphamine、Shh、Smo、Ptch、Gli-1 蛋白及mRNA 表達，激活Hedgehog 信號通路調(diào)節(jié)胃部炎癥微環(huán)境。李思漢等[23]研究發(fā)現(xiàn)健脾清化舒絡(luò)中藥可激活Sonic Hedgehog 信號通路，調(diào)節(jié)血清中IL-1β、GAS 含量，可有效改善CAG 大鼠胃黏膜組織病理的改變。趙唯含等[24]研究提示益氣活血法可促進GAS、Shh、Purmorphamine、Ptch、Smo 蛋白含量，進一步證實了益氣活血法可激活Hedgehog 信號通路以降低胃黏膜肌層增厚，抑制腸化生，對萎縮性胃炎癌前病變大鼠胃黏膜具有保護作用。黃芪甲苷、人參皂苷對CAG 大鼠病理情況均有不同程度的改善作用，抑制萎縮和炎癥的發(fā)生，其機制與激活Hedgehog 信號通路息息相關(guān)[25]。陳露等[26]研究證實了萎胃康可顯著降低CAG 大手術(shù)胃黏膜Gli1、Gli2、Gli3 蛋白的表達，以改善大鼠胃黏膜病變。

2.4 中醫(yī)藥調(diào)控Wnt/β-catenin 信號通路治療CAG

Wnt 通路的主要成員包括Wnt 分泌蛋白、β-catenin、APC 等蛋白，其中β-catenin 是Wnt 通路下游轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵組成部分。正常狀態(tài)下，β-catenin降解復(fù)合體GSK-3β、CK1、APC、Axin 等，促使生成與降解處于一種動態(tài)平衡，維持細胞的生理狀態(tài)；當(dāng)β-catenin 降解復(fù)合體遭到破壞時，則β-catenin 在細胞內(nèi)出現(xiàn)堆積現(xiàn)象，從而誘導(dǎo)下游途徑以引起特異靶基因的轉(zhuǎn)錄，加速CAG 轉(zhuǎn)化成胃癌。

康建媛等[27]發(fā)現(xiàn)萎胃顆粒可顯著降低Wnt1、βcatenin 及cyclin D1 蛋白、進一步說明了萎胃顆?？赏ㄟ^Wnt/β-catenin 信號通路改善胃黏膜功能，可降低胃癌發(fā)生的風(fēng)險。李金輝等[28]認為萎胃湯聯(lián)合西米替丁可顯著升高CAG 大鼠總胃酸度、GAS、MVD、SOD、GSK-3β 含量，降低MDA、β-catenin、COX-2 含量，改善CAG 模型大鼠胃黏膜萎縮的病理狀態(tài)，促進胃黏膜微血管新生，抑制胃黏膜的氧化應(yīng)激反應(yīng)，修復(fù)受損的胃黏膜以改善胃酸分泌功能。劉偉等[29]研究發(fā)現(xiàn)健脾化瘀解毒方可降低CAG 大鼠胃組織中的β-catenin、GSK-3β 的表達，其機制可能與抑制Wnt/β-catenin 信號通路以阻斷或逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮。李燁婷等[30]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3 可通過調(diào)控Wnt/β-catenin通路以抑制腫瘤血管生成擬態(tài)。綜上所述，中醫(yī)藥調(diào)控Wnt/β-catenin 通路的基礎(chǔ)與臨床試驗居多，主要以GSK-3β、COX-2、β-catenin 等下游蛋白作為支點進行研究，而未對其他可調(diào)控蛋白或因子進一步展開，很大程度上限制了中醫(yī)藥的發(fā)展，存在單極化現(xiàn)象。

2.5 中醫(yī)藥調(diào)控PI3K/Akt 信號通路治療CAG

磷脂肌醇3-激酶（phosphninositide-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（prptein kinase B，Akt）信號通路在細胞增殖、代謝、凋亡、轉(zhuǎn)錄和遷移的介導(dǎo)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。主要存在于細胞質(zhì)中，PI3K 是一種由p85 和p110 組成的異源性二聚體，Akt 是PI3K 下游的關(guān)鍵蛋白。磷酸酶及張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）是一種人類腫瘤相關(guān)性較高的抑癌基因，對PI3K/Akt 信號通路具有負性調(diào)控的作用，可抑制腫瘤細胞的增殖，促進其凋亡，如若缺失PTEN或其活性降低可使PI3K/Akt 信號通路持續(xù)激活。

韋維等[31]研究證實了安胃湯能夠顯著改善CAG大鼠胃組織的病理變化，降低PI3K、Akt、PDK1 基因及蛋白表達，提高PTEN 基因及蛋白的表達，具有顯著的抗炎作用；同時抑制CAG 大鼠胃黏膜XIAP 基因及蛋白表達，促進胃黏膜細胞凋亡，其機制可能與安胃湯調(diào)控PI3K/Akt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。健脾益氣方可明顯改善CAG 大鼠胃黏膜萎縮狀態(tài)，其機制可能與抑制PI3K、Akt 蛋白和基因的表達，上調(diào)GAS、PGE2 的作用有關(guān)[32]。香砂六君子湯可通過改善CAG 大鼠胃黏膜病理狀態(tài)及生存情況，上調(diào)胃組織中PTEN蛋白及基因的表達，下調(diào)PI3K、Akt、VEGF 蛋白及基因的表達，發(fā)揮治療CAG 的作用[33]。陳澤慧等[34]研究發(fā)現(xiàn)，消痞顆?？赡芡ㄟ^抑制胃黏膜組織miR-21，解除PTEN 基因表達的抑制，恢復(fù)PTEN 基因的活性，從而抑制PI3K 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來降低Akt 磷酸化，以阻礙細胞凋亡來實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)胃癌的進展。

3 討論

近些年來，國內(nèi)外學(xué)者結(jié)合臨床開展了大量的臨床與實驗研究以探討中醫(yī)藥治療CAG 的作用機制，發(fā)現(xiàn)其可抗炎，調(diào)節(jié)胃酸分泌、免疫，抑制氧自由基產(chǎn)生，修復(fù)胃黏膜、抑制胃黏膜增殖及抑制腺體再生等。臨床與基礎(chǔ)研究均取得了較大的進展，但還遠遠不夠揭示中醫(yī)藥治療CAG 的確切機制。上述5 條通路相互影響、相互作用、相互介導(dǎo)，而非單一發(fā)揮作用。因此，防治CAG 主要是通過調(diào)控多條通路的表達。研究證實，中醫(yī)藥可通過多層次、多方位干預(yù)CAG，調(diào)控不同因子的表達，共同起到治療作用。中藥單體、中藥復(fù)方、中成藥及中醫(yī)外治等以信號介導(dǎo)為靶點，防治該病的基礎(chǔ)研究與臨床研究日益增多，中醫(yī)藥通過調(diào)控不同通路干預(yù)趨化因子、炎癥因子、細胞因子的釋放，其研究成果已經(jīng)部分轉(zhuǎn)入臨床，為臨床治療該病提供了新的靶標(biāo)與思路。但現(xiàn)階段對該病的具體分子機制仍然尚未完全闡明，主要存在以下幾點不足：①有關(guān)于針灸治療、艾灸治療、足浴及穴位貼敷、埋線等中醫(yī)外治的研究，大部分集中于臨床試驗，對基礎(chǔ)研究的相互關(guān)聯(lián)的通路研究少。②目前基礎(chǔ)實驗研究較少涉及中醫(yī)辨證分型，均停留在臨床試驗研究上，因此重視證候?qū)W動物模型的建立，將辨證分型與細胞因子、炎癥因子、趨化因子等相關(guān)靶點相互聯(lián)系起來是目前亟待解決的關(guān)鍵問題。③諸多基礎(chǔ)實驗與臨床試驗研究主要針對中藥單體的研究，但中藥單體通常與中醫(yī)辨證論治、整體觀念相分離，因此亦難以轉(zhuǎn)入臨床。

綜上所述的問題進一步說明，中醫(yī)藥在干預(yù)CAG 相互關(guān)聯(lián)通路的研究仍有極大的發(fā)展空間，應(yīng)用現(xiàn)代先進分子研究技術(shù)，將中醫(yī)藥的辨證論治觀念與作用機制相結(jié)合，不斷探索，為中醫(yī)藥防治CAG 提供理論依據(jù)。