劉 媛 徐建光 何雪云 萬秀萍 林小花 王莉娟 鄭臨海

肝硬化是消化內(nèi)科常見病，由慢性肝炎、血吸蟲性肝病、酒精性肝病等各種原因引起彌漫性肝臟纖維化、假小葉、肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理改變[1-2]。肝硬化患者肝功能代償期無明顯癥狀，失代償期多因出現(xiàn)多種并發(fā)癥就醫(yī)，比如低鈉血癥，目前已證實(shí)與肝硬化患者病情的嚴(yán)重程度相關(guān)[3]。Child-Pugh 分級(jí)是評(píng)價(jià)終末期肝病嚴(yán)重程度指標(biāo)中比較經(jīng)典的一項(xiàng)，后來有學(xué)者提出終末期肝病模型（MELD）評(píng)分系統(tǒng)，該方法操作簡(jiǎn)單，評(píng)價(jià)客觀多項(xiàng)，在治療中具有重要的指導(dǎo)意義，但均存在一定的局限性[4-7]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，大部分肝硬化失代償患者會(huì)出現(xiàn)低鈣血癥，但其與肝硬化嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究比較少。本研究收集近年來的臨床病例，比較分析肝硬化患者M(jìn)ELD 評(píng)分、血鈣濃度與Child-Pugh 分級(jí)的關(guān)系，以評(píng)估其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年6 月—2019 年12 月浙江省衢州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的肝硬化患者138 例，男92 例、女46 例，年齡34～87 歲，其中血吸蟲性肝硬化89 例，慢性乙型病毒性肝炎后肝硬化29 例，酒精性肝硬化13 例，混合性肝硬化7 例（包含丙肝+血吸蟲性肝硬化1 例，乙肝+血吸蟲性肝硬化2 例，乙肝+酒精性肝硬化4 例）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010 年《慢性乙型肝炎防治指南》[8]中肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)存在急性肝功能衰竭、膽汁淤積性肝硬化、惡性腫瘤、慢性腎臟??；其他可能引起低鈣血癥的相關(guān)疾病，如甲狀旁腺功能減退、急性重癥胰腺炎及壞死性筋膜炎；隨訪期間非肝硬化死亡的患者。

1.3 方 法 患者入院后檢測(cè)治療前的血鈣水平、總膽紅素、肌酐、凝血酶原時(shí)間（PT）、白蛋白、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等指標(biāo)，并對(duì)患者進(jìn)行神志判定，及時(shí)檢測(cè)血氨水平，進(jìn)而進(jìn)行肝性腦病分期，常規(guī)行腹部體檢及彩超檢查，進(jìn)行腹水情況分級(jí)。根據(jù)上述指標(biāo)，對(duì)每例患者進(jìn)行肝功能分級(jí)，Child-Pugh 分級(jí)5～6 分者為A 級(jí)，7～9 分者為B 級(jí)，10 分以上者為C 級(jí)[9]。根據(jù)CR、TBIL、INR 算出MELD 分值[10]，R=9.6×log（CR μmol/L÷88.4）+3.8×log（TBIL μmol/L÷17.1）+11.2×log（INR）+6.4×（病因：酒精性為0，其他為1），結(jié)果取整數(shù)，R 值越高，風(fēng)險(xiǎn)越大，預(yù)后越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立的t 檢驗(yàn)及單因素方差（One-way ANOVA）分析，變量的相關(guān)性用Pearson 相關(guān)性分析，采用Logistic 回歸分析風(fēng)險(xiǎn)因子，評(píng)價(jià)血鈣濃度和MELD 評(píng)分及兩者聯(lián)合對(duì)于肝硬化患者嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用GraphPad Prism7.0 軟件作圖。

2 結(jié)果

2.1 各組肝硬化患者臨床資料比較 以Child-Pugh分級(jí)將138 例患者分為Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)患者（A 組）26 例，Child-Pugh 分級(jí)B 級(jí)患者（B 組）61例，Child-Pugh 分級(jí)C 級(jí)患者（C 組）51 例，以血鈣濃度1.50～2.52mmol/L（正常范圍2.10～2.70mmol/L）為標(biāo)準(zhǔn)，其中108 例（78.26%）患者血鈣濃度低于正常范圍，A、B、C 三組患者低鈣血癥例數(shù)（占本組比例）分別為6 例（23.08%）、51 例（83.61%）、51 例（100%），C 組患者血鈣濃度均低于正常水平。三組患者血鈣濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。不同肝功能分級(jí)肝硬化患者總膽固醇、肌酐、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值等比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

表1 不同肝功能分級(jí)患者臨床資料（）

表1 不同肝功能分級(jí)患者臨床資料（）

注：A 組為Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)；B 組為Child-Pugh 分級(jí)B 級(jí)；C 組為Child-Pugh 分級(jí)C 級(jí)；與B、C 組比較，aP＜0.01

2.2 各組肝硬化患者M(jìn)ELD 評(píng)分比較 A 組患者M(jìn)ELD 評(píng)分顯著低于B 組和C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B 組患者M(jìn)ELD 評(píng)分低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組肝硬化患者M(jìn)ELD 評(píng)分比較（分，）

表2 各組肝硬化患者M(jìn)ELD 評(píng)分比較（分，）

注：A 組為Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)；B 組為Child-Pugh 分級(jí)B 級(jí)；C 組為Child-Pugh 分級(jí)C 級(jí)；MELD 為終末期肝病模型；與B 組比較，aP＜0.05；與C 組比較，bP＜0.05

2.3 肝硬化患者血鈣濃度與MELD 評(píng)分相關(guān)性比較 MELD 越高，血鈣濃度越低，兩者呈顯著相關(guān)性（r=-0.643，P＜0.01），見圖1。

圖1 肝硬化患者血鈣濃度與MELD 評(píng)分的相關(guān)性（n=138）

2.4 MELD 評(píng)分聯(lián)合血鈣濃度對(duì)肝硬化程度的預(yù)測(cè)效能 MELD 評(píng)分聯(lián)合血鈣濃度對(duì)肝硬化嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)的ROC 曲線的AUC 為0.898（95%CI：0.861～0.938），明顯高于MELD 評(píng)分（P＜0.05），見表3。

表3 MELD+血鈣濃度與MELD 評(píng)分對(duì)肝硬化嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

血鈣濃度可作為判斷肝硬化患者肝功能損害程度的指標(biāo)之一，且簡(jiǎn)便易測(cè)，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，因此對(duì)肝硬化患者應(yīng)進(jìn)行血清鈣監(jiān)測(cè)，對(duì)肝硬化治療和預(yù)后評(píng)估有一定的臨床意義和預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。

MELD 評(píng)價(jià)系統(tǒng)[12]，稱為終末期肝病模型，包括血清膽紅素、肌酐、INR 及肝臟病因指標(biāo)，對(duì)各種類型終末期肝病患者的短期、中期預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)能力，已用于非移植條件下的慢性肝病患者的管理，具有簡(jiǎn)單、客觀、易于計(jì)算、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，其分值越高，肝病越嚴(yán)重，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大，比CTP 評(píng)分更具有指導(dǎo)意義，但也存在一定的局限性[4，13-14]。

本研究中，共有78.26%肝硬化患者存在低鈣血癥，其中肝功能A、B、C 級(jí)肝硬化患者低鈣血癥的比例分別為23.08%、83.61%、100%，可見低鈣血癥在肝硬化患者中普遍發(fā)生。隨著肝功能分級(jí)的升高，MELD 評(píng)分越高，血鈣濃度越低，肝功能差的B、C 級(jí)肝硬化患者M(jìn)ELD 評(píng)分明顯高于A 級(jí)患者，血鈣濃度顯著低于肝功能A 級(jí)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外我們分析了所有患者血鈣濃度與MELD 評(píng)分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血鈣濃度與MELD 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。

為了進(jìn)一步解析血鈣水平結(jié)合MELD 評(píng)分對(duì)患者肝硬化的預(yù)測(cè)效能，我們進(jìn)一步應(yīng)用了logistic回歸分析比較了MELD 聯(lián)合血鈣濃度與MELD 評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，MELD 聯(lián)合血鈣患者肝硬化程度的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)一步提高，MELD 聯(lián)合血鈣評(píng)分預(yù)測(cè)的ROC 曲線下面積為0.898，顯著高于MELD評(píng)分的0.859（P＜0.05）。通常來說，當(dāng)AUC 在0.8～0.9之間時(shí)，我們可以認(rèn)為該評(píng)分具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值及準(zhǔn)確性。因此，通過上述研究結(jié)果可以證明血鈣濃度與MELD 評(píng)分結(jié)合后，更進(jìn)一步提高了預(yù)測(cè)肝硬化患者嚴(yán)重程度的能力。

綜上所述，肝功能分級(jí)越差的患者，血鈣濃度越低，而MELD 評(píng)分越高預(yù)可能越差。由于本研究未對(duì)患者預(yù)后情況進(jìn)一步隨訪，后續(xù)研究將對(duì)納入研究的肝硬化患者進(jìn)行密切隨訪，進(jìn)一步追蹤分析血鈣濃度與肝硬化患者預(yù)后的相關(guān)性。