黃運(yùn)琦 招麗君 楊妹妹 梁詠梅 劉 洋 梁云飛 蘭 星 鄭志遠(yuǎn) 呂林艷

血栓通注射液與黃芪注射液的配伍穩(wěn)定性研究

黃運(yùn)琦1,2,3招麗君1,2,3楊妹妹1,2,3梁詠梅1,2,3劉 洋1,2,3梁云飛1,2,3蘭 星1,2,3鄭志遠(yuǎn)1,2,3呂林艷1,2,3

（1.廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司，廣西 梧州 543000；2.廣西三七綜合利用技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 梧州 543000；3.廣西藥物提純工程技術(shù)研究中心，廣西 梧州 543000）

目的：考察血栓通注射液與黃芪注射液的配伍穩(wěn)定性。方法：將血栓通注射液與黃芪注射液依照臨床使用的質(zhì)量濃度配伍，分別用5%葡萄糖注射液（5%GS）、10%葡萄糖注射液（10%GS）、0.9%氯化鈉注射液（0.9%NS）稀釋，考察室溫下放置0 h、2 h、4 h、6 h、8 h后配伍溶液的性狀、pH值、不溶性微粒、滲透壓摩爾濃度以及三七總皂苷的含量等關(guān)鍵指標(biāo)，綜合評(píng)價(jià)藥物配伍后穩(wěn)定性變化。結(jié)果：血栓通注射液與黃芪注射液配伍后8 h內(nèi)性狀、pH值、不溶性微粒、滲透壓摩爾濃度及三七總皂苷的含量均無(wú)明顯變化。結(jié)論：血栓通注射液與黃芪注射液配伍后8 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

血栓通注射液；黃芪注射液；葡萄糖注射液；氯化鈉注射液；配伍；穩(wěn)定性

引言

血栓通注射液是由從中藥三七中提取的有效活性成分三七總皂苷制成的滅菌溶液，臨床用于腦血管疾病包括急性缺血性腦血管疾病、腦血管出血后遺癥、癱瘓及視網(wǎng)膜靜脈阻塞等的治療[1]。而黃芪注射液在臨床上也廣泛應(yīng)用于循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病的治療，且對(duì)心血管藥理作用最為顯著。二者在臨床同時(shí)使用的情況比較多，有文獻(xiàn)表示與其配伍使用不良反應(yīng)發(fā)生率最高的前3種中藥注射劑分別為注射用血栓通、注射用血塞通、舒血寧注射液[2]。依據(jù)2020版《中國(guó)藥典》指導(dǎo)原則9001中注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的相關(guān)要求及實(shí)際用藥情況，本研究通過血栓通注射液與黃芪注射液配伍后pH、不溶性微粒、含量變化等關(guān)鍵指標(biāo)的考察，確定其質(zhì)量穩(wěn)定性，為臨床安全合理用藥提供用藥依據(jù)。

1　儀器與試藥

1.1　儀器

電子天平（型號(hào)：XPE205DR，廠家：METTLER TOLEDO）；超凈工作臺(tái)（型號(hào)：CJ-840，廠家：上海珂淮儀器有限公司）；pH計(jì)（型號(hào)：FE28，廠家：METTLER TOLEDO）；滲透壓測(cè)定儀（型號(hào)：OM819.C，廠家：北京雅森博科科學(xué)儀器有限公司）；智能微粒檢測(cè)儀（型號(hào)：GWJ-16，廠家天津市天大天發(fā)科技有限公司）；澄明度檢測(cè)儀（型號(hào)：YB-2，廠家：天津市天大天發(fā)科技有限公司）；Millopore超純水儀［型號(hào)：Mill-Q，廠家：默克集團(tuán)（Merck KGaA）］；高效液相色譜儀［型號(hào)：U3000，廠家：賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司］。

1.2　試藥

血栓通注射液（廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司，規(guī)格：2 mL，批號(hào)200104）；5%葡萄糖注射液（規(guī)格：250 mL，批號(hào)P20042409，廣西裕源藥業(yè)有限公司；批號(hào)E120091801，貴州科倫藥業(yè)有限公司）、10%葡萄糖注射液（規(guī)格：250 mL，批號(hào)P19122408，廣西裕源藥業(yè)有限公司；批號(hào)E120101607，貴州科倫藥業(yè)有限公司）、0.9%氯化鈉注射液（規(guī)格：250 mL，批號(hào)P20010306，廣西裕源藥業(yè)有限公司；批號(hào)E120101812，貴州科倫藥業(yè)有限公司）、黃芪注射液（規(guī)格10 mL，批號(hào)210811D1，神威藥業(yè)）。

對(duì)照品：三七總皂苷對(duì)照品（110870-202105，含R19.6%、Rg135.2%、Re4.7%、Rb129%、Rd3.8%）購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院。

2　方法與結(jié)果

2.1　溶液的配制

2.1.1使用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑

參考藥品說明書，考察最大使用濃度，開展相關(guān)樣品的配制。

配伍溶液A1：取血栓通注射液2支與配伍藥品黃芪注射液4支置于500 mL塑料容量瓶中，用相應(yīng)的稀釋液定容至刻度，小心翻轉(zhuǎn)20次，使溶液混合均勻，即得配伍溶液。

對(duì)照溶液A1：取配伍藥品黃芪注射液4支，置于500 mL塑料容量瓶中，用相應(yīng)的稀釋液定容至刻度，小心翻轉(zhuǎn)20次，使溶液混合均勻，即得對(duì)照溶液。

配伍溶液B1：精密量取血栓通注射液10 mL與配伍藥品黃芪注射液25 mL置于50 mL容量瓶中，并用0.9%氯化鈉定容至刻度，小心翻轉(zhuǎn)20次，使溶液混合均勻，即得配伍溶液。配制完成后于室溫條件下在超凈工作臺(tái)中靜置，分別于0 h、2 h、4 h、6 h、8 h精密量取1 mL，作為供試品溶液。

三七總皂苷對(duì)照品：精密稱取5.063 mg對(duì)照品粉末，加入甲醇稀釋，并定容至20 mL容量瓶，即得對(duì)照品溶液，分裝于1 mL進(jìn)樣小瓶中，置于-20℃環(huán)境保存。

2.1.2使用5%葡萄糖注射液作為溶劑

配制方法同0.9%氯化鈉注射液，即得配伍溶液A2、B2，對(duì)照溶液A2、三七總皂苷對(duì)照品用“2.1.1”項(xiàng)的溶液。

2.1.3使用10%葡萄糖注射液作為溶劑

配制方法同0.9%氯化鈉注射液，即得配伍溶液A3、B3，對(duì)照溶液A3、三七總皂苷對(duì)照品用“2.1.1”項(xiàng)的溶液。

2.2　血栓通注射液與黃芪注射液配伍后性狀變化

在擬定的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)取“2.1”項(xiàng)下配伍藥液，分別在黑色和白色背景下目視，觀察配伍液的顏色，是否有氣體產(chǎn)生，有無(wú)渾濁或沉淀。結(jié)果見表1，配伍溶液在8 h內(nèi)始終保持澄清透明，無(wú)氣體、沉淀產(chǎn)生，性狀較穩(wěn)定。

表1 血栓通注射液與黃芪注射液配伍后性狀變化

2.3　血栓通注射液與黃芪注射液配伍后pH變化測(cè)定

在擬定的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)取“2.1”項(xiàng)下配伍藥液，按照《中國(guó)藥典》2020年版四部0631項(xiàng)下pH值測(cè)定法測(cè)定。結(jié)果見表2，變化趨勢(shì)見圖1。配伍藥液pH值在8 h內(nèi)無(wú)顯著變化，穩(wěn)定性良好。

表2 血栓通注射液與黃芪注射液配伍后的pH

圖1 血栓通注射液與黃芪注射液配伍后pH變化趨勢(shì)

2.4 血栓通注射液與黃芪注射液配伍后滲透壓變化測(cè)定

在擬定的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)取“2.1”項(xiàng)下配伍藥液，按照《中國(guó)藥典》2020年版四部0632項(xiàng)下滲透壓摩爾濃度測(cè)定法測(cè)定，平行測(cè)定3次，取均值，結(jié)果見表3，變化趨勢(shì)見圖2。滲透壓在8 h內(nèi)保持穩(wěn)定，無(wú)明顯變化，說明配伍溶液滲透壓較穩(wěn)定。

表3 血栓通注射液與黃芪注射液配伍后的滲透壓

2.5　血栓通注射液與黃芪注射液配伍后不溶性微粒變化測(cè)定

在擬定的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)取“2.1”項(xiàng)下配伍藥液，按照《中國(guó)藥典》2020年版四部0903項(xiàng)下不溶性微粒檢查法檢查平行測(cè)定4次，去除第一次測(cè)定數(shù)據(jù)，取后3次的均值，結(jié)果見表4，變化趨勢(shì)見圖3。血栓通注射液與黃芪注射液配伍后8 h內(nèi)，不溶性微粒呈減少趨勢(shì)，且均符合《中國(guó)藥典》2020版不溶性微粒顯微計(jì)數(shù)法規(guī)定光阻法測(cè)定結(jié)果“標(biāo)示裝量為100 mL或100 mL以上的靜脈用注射液除另有規(guī)定外，每1 mL中含10 μm以上的微粒數(shù)不得過25粒，含25 μm及25 μm以上的微粒數(shù)不得過3粒”。

表4 血栓通注射液與黃芪注射液配伍后的不溶性微粒

圖3 血栓通注射液與黃芪注射液配伍后不溶性微粒的變化趨勢(shì)

2.6 血栓通注射液與黃芪注射液配伍后含量變化測(cè)定

2.6.1色譜條件和系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)

色譜柱；以乙腈為流動(dòng)相A，以水為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為203 nm，流速1 mL/min，波長(zhǎng)203 nm，進(jìn)樣體積10 μL。

表5 流動(dòng)相梯度

2.6.2 對(duì)照品溶液的制備

精密稱定三七皂苷R1對(duì)照品16.60 mg、人參皂苷Rd對(duì)照品16.42 mg、人參皂苷Re對(duì)照品15.50 mg分別置5 mL容量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻；再分別精密量取上述溶液各1 mL及精密稱定人參皂苷Rg1 13.30 mg、人參皂苷Rb1 11.21 mg置10 mL容量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得三七皂苷R1濃度為0.3001 mg/mL，人參皂苷Rd濃度為0.3025 mg/mL，人參皂苷Re濃度為0.2911 mg/mL，人參皂苷Rg1濃度為1.2502 mg/mL，人參皂苷Rb1濃度為1.0224 mg/mL的單體混合對(duì)照溶液。

2.6.3 供試品溶液的制備

取“2.1”項(xiàng)下的配伍溶液B1、B2、B3，即得。

2.6.4 含量測(cè)定結(jié)果

按照上述高效液相色譜法檢測(cè)注射用血栓通注射液（凍干）與黃芪注射液配伍后8 h內(nèi)三七總皂苷的含量變化，結(jié)果見表6，變化趨勢(shì)見圖4。注射用血栓通注射液（凍干）與黃芪注射液配伍，在三種稀釋劑中主成分含量在8 h內(nèi)皆RSD值≤2%無(wú)顯著變化，穩(wěn)定性良好。

表6 血栓通注射液與黃芪注射液配伍后三七總皂苷的含量

圖4 血栓通注射液與黃芪注射液配伍后三七總皂苷含量的變化趨勢(shì)

3 討論與分析

本研究結(jié)果表明，血栓通注射液與黃芪注射液配伍后藥液在8小時(shí)內(nèi)的外觀、pH值、滲透壓、不溶性微粒及含量變化均無(wú)顯著變化，理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好。對(duì)于減少中藥注射劑的不良反應(yīng)，筆者有以下幾點(diǎn)建議。（1）靜脈滴注時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用10%GS稀釋劑。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明10%GS稀釋劑配制的對(duì)照和配伍溶液的滲透壓均≥310 mosm/L，屬于高滲溶液[3]，靜脈滴注時(shí)具有一定風(fēng)險(xiǎn)。（2）建議在中藥注射劑的使用時(shí)遵循中醫(yī)理論[4]。在藥物的不良反應(yīng)方面，有學(xué)者整理了2009年至2018年十年中監(jiān)測(cè)到的藥物不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)化學(xué)藥物不良反應(yīng)占80%～90%，而中成藥只占10%～20%[5]。不良反應(yīng)中中成藥占比低，很大程度上是中醫(yī)中“整體統(tǒng)一”理論有效實(shí)踐的結(jié)果。

我國(guó)對(duì)于中藥的使用歷史悠久，人用經(jīng)驗(yàn)豐富，但成分復(fù)雜，且中醫(yī)治病遵循“辯證論治”“整體統(tǒng)一”的理論，與之前“組方合理+成分可知+動(dòng)物試驗(yàn)”的評(píng)審理念相沖突，致使以往的中醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展緩慢。針對(duì)此困境，我國(guó)已經(jīng)出臺(tái)系列政策[6,7]，給出以“臨床價(jià)值”為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新方向，“中醫(yī)藥理論+人用經(jīng)驗(yàn)+臨床試驗(yàn)”三結(jié)合的審評(píng)理念，至此中醫(yī)藥發(fā)展進(jìn)入了快車道。作為我國(guó)傳統(tǒng)文化的一部分，中藥一直都有廣泛市場(chǎng)空間和民眾基礎(chǔ)，尤其是在疑難雜病的治療領(lǐng)域。在2020年爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎疫情中，血必凈注射液等中藥注射劑，對(duì)于危、重患者在改善患者呼吸困難、降低患者體內(nèi)炎癥因子方面有著明顯的效果，被《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》收錄[8]。

4 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)根據(jù)臨床使用實(shí)際情況，以多種關(guān)鍵質(zhì)量屬性作為考察指標(biāo)，對(duì)血栓通注射液與黃芪注射液在8 h內(nèi)配伍穩(wěn)定性進(jìn)行考察，配伍后藥液在8 h內(nèi)的外觀、pH值、滲透壓、不溶性微粒及含量變化均無(wú)顯著變化，表明血栓通注射液與黃芪注射液配后理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好，建議在臨床上8 h內(nèi)使用完畢。

[1]于棟偉，顧琴華，盧恒清，等. 中藥注射劑臨床安全使用的管理規(guī)范[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，31(7): 962-965.

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[3] 陸再英，鐘南山. 內(nèi)科學(xué)(第7版)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社，2008.

[4] 王焱. 74例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析與探討[J]. 中藥新藥與臨床藥理，2020，43(21): 4347.

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[6] 國(guó)務(wù)院. 國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見[EB/OL]. http://www.gov.cn/zhengce/content/2015-08/18/ content_10101.htm，2015-8-18.

[7] 國(guó)家藥監(jiān)局. 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見[EB/OL]. http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/ 2020-12/26/content_5573463.htm，2021-12-21.

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Study on Compatibility Stability of Xueshuantong Injection and Astragalus Injection

Objective: To investigate the compatibility stability of Xueshuantong injection and astragalus injection. Methods: Xueshuantong injection and astragalus injection were diluted with 5% glucose injection (5%GS), 10% glucose injection (10%GS) and 0.9% sodium chloride injection (0.9%NS) according to the mass concentration of clinical use. The properties, pH value, insoluble particles, osmotic molar concentration and the content of total saponins of panax notoginseng were investigated after the compatibility solution was placed at room temperature for 0h, 2h, 4h, 6h and 8h, and the stability of the solution was comprehensively evaluated. Results: The properties, pH value, insoluble particles, osmotic molar concentration and total saponins content of panax notoginseng had no significant changes in 8h after the compatibility of Xueshuantong injection and astragalus injection. Conclusion: Xueshuantong injection and astragalus injection are basically stable within 8h after compatibility.

Xueshuantong injection; astragalus injection; glucose injection; sodium chloride injection; compatibility; stability

F

A

1008-1151(2022)12-0049-05

2022-10-08

梧州市科技計(jì)劃項(xiàng)目202102011；廣西科技基地和人才專項(xiàng)（桂科AD20297068）。

黃運(yùn)琦（1995－），男，湖南邵陽(yáng)人，廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司助理工程師，研究方向?yàn)橹兴幗?jīng)典名方開發(fā)研究及三七綜合利用研究。

劉洋（1979－），男，廣西藤縣人，廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司高級(jí)工程師，研究方向?yàn)樗幬镅邪l(fā)、藥物分析研究。