龐文沖，陳金玲，司徒敏婷，龐舒嫻

(陽江市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)二科，廣東 陽江 529500)

腦血管病為導致人類死亡的三大病因之一，我國目前老齡化越來越嚴重，腦血管病發(fā)病率持續(xù)上升，腦梗死占腦卒中的60%～80%，有較高的發(fā)病率、致殘率及復發(fā)率，已上升為人類死亡的第一位病因[1]。腦梗死的機制比較復雜，包括血小板激活、動脈粥樣硬化、血栓形成及脂質(zhì)斑塊脫落等，腦梗死治療的重要舉措是及時糾正血液高凝狀態(tài)、抗纖維蛋白與抗血栓[2]。循證醫(yī)學研究顯示，抗凝、抗血小板、溶栓等為腦梗死治療的有效方式，其技術(shù)也逐漸趨于成熟，然而并非全部患者均可受益于上述治療，一些患者會發(fā)生藥物抵抗，干擾抗血小板治療效果[3]。相關(guān)文獻表明，在腦梗死患者中，發(fā)生腦微出血的風險較高，特別是亞洲人群[4]。腦微出血患者在接受抗血小板治療時腦梗死急性期內(nèi)腦出血、出血轉(zhuǎn)化的概率不高，腦微出血的風險較高[5]。血栓彈力圖最開始主要應用于器官移植、肝素類藥物的使用監(jiān)測中，之后部分學者采用血小板定位圖試驗對抗血小板治療效果、血小板活性進行評估，效果較好[6-7]。血栓彈力圖可監(jiān)測血小板聚集、凝血及纖溶等過程，尤其是血小板圖試驗可以準確、快速地檢測血小板聚集功能，在監(jiān)測抗血小板治療效果方面作用顯著[8]?；诖?，本研究回顧性分析88例腦梗死患者的臨床資料，探討血栓彈力圖指導下抗血小板治療腦梗死的效果及腦微出血狀況。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年4月至2021年7月于陽江市人民醫(yī)院治療的88例腦梗死患者的臨床資料。(1)納入標準：①符合腦梗死診斷標準[9]，根據(jù)TOAST分型屬于大動脈粥樣硬化型；②美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分不足16分，為輕、中度腦梗死；③新發(fā)腦梗死，第1次發(fā)病，起病到完成影像檢查不超過15 d；④年齡不足80歲。(2)排除標準：①心源性卒中患者長時間服用抗凝劑；②有長期口服抗血小板聚集藥物史；③嚴重卒中，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分超過16分；④發(fā)病期間經(jīng)阿替普酶溶栓治療。共納入男50例，女38例；年齡39～78(52.47±6.24)歲。采用阿司匹林抗血小板治療7 d后，采用血栓彈力圖對血小板抑制率及有關(guān)參數(shù)進行檢測，按照檢測結(jié)果將阿司匹林反應低下的患者設置為A組(23例)，無阿司匹林反應低下的患者設置為B組(65例)。采用氯吡格雷對A組患者持續(xù)抗血小板治療7 d后，再次檢測血小板抑制率，然后依據(jù)阿司匹林血小板抑制率分為良好組(血小板抑制率超過75%)、一般組(血小板抑制率為50%～75%)及無效組(血小板抑制率不足50%)。

1.2 抗血小板治療方法全部患者在開始治療時服用阿司匹林(湖南中南制藥有限責任公司，國藥準字H43021055)，每日100 mg，持續(xù)7 d，然后采用血栓彈力圖儀，使用0.5 g·L-1的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)作為誘導劑，對血小板抑制率進行檢測。若阿司匹林反應低下，就改為口服氯吡格雷(樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20123116)，每日75 mg，持續(xù)7 d，而后使用100 μmol·L-1的腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)作為誘導劑對血小板抑制率進行檢測。

1.3 血栓彈力圖檢測方法從4 ℃冰箱中取出待檢的血栓彈力圖試劑，恢復至室溫，于3臺血栓彈力圖儀的6個通道上安裝空白杯，置入0.2 mol·L-1的氯化鈣5、8、15、20、30、65 μL，取高嶺土小管3支，沿管壁倒入顛倒混勻5次的1 mL抗凝全血，等待6 min，然后顛倒混勻3次，把3支小管中的抗凝血置入1個塑料試管中，顛倒混勻2次，之后往加蓋的杯內(nèi)沿杯壁倒入被激活的340 μL抗凝全血，測定血栓彈力圖。

1.4 血栓彈力圖參數(shù)(1)α角：由形成血凝塊點到描記圖最大的曲線弧度做水平線同切線的夾角，反映纖維蛋白功能，α角通常為66°～82°。(2)反應時間(reaction time，R)：從開始檢測至形成纖維蛋白血凝塊的時間，一般為5～10 min，若R時間不足5 min，提示凝血因子有過強的活性，若R時間超過10 min，提示缺少凝血因子。(3)凝固時間(kinetics of clot development，K)：是纖維蛋白開始形成到纖維蛋白有一定堅固性，也就是血栓彈力圖中描記幅度于20 mm處的時間，K時間通常為1～2 min。(4)最大振幅(maximum amplitude，MA)：血栓彈力圖的最大振幅，反映血凝塊最大強度，也就是血小板功能，MA通常為54～72 mm。(5)MA-AA：反映阿司匹林抗血小板強度。

1.5 療效判斷標準(1)阿司匹林療效判斷標準[10]：AA誘導途徑的血小板抑制率超過75%屬于恢復良好，50%～75%屬于恢復一般，不足50%屬于恢復無效，即反應低下，有效率為恢復良好率與恢復一般率之和。(2)氯吡格雷療效判斷標準[11]：ADP誘導途徑下的血小板抑制率超過75%屬于恢復良好，50%～75%屬于恢復一般，不足50%屬于恢復無效，即反應低下，有效率為恢復良好率與恢復一般率之和。

2 結(jié)果

2.1 所有患者抗血小板療效分析88例患者經(jīng)阿司匹林干預后，42例(47.73%)恢復良好，23例(26.14%)恢復一般，23例(26.14%)反應低下，有效率為73.86%(65/88)。23例阿司匹林反應低下者改服氯吡格雷后，19例(82.61%)恢復良好，3例(13.04%)恢復一般，1例(4.35%)反應低下，有效率為95.65%(22/23)。

2.2 A組患者治療前后血栓彈力圖指數(shù)比較A組治療7 d后AA誘導途徑、ADP誘導途徑高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 A組患者治療前后血栓彈力圖指數(shù)比較

2.3 B組患者治療前后血栓彈力圖有關(guān)指數(shù)比較B組治療7 d后α角小于治療前，MA值低于治療前，R、K值大于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 B組患者治療前后血栓彈力圖指數(shù)比較

2.4 不同程度阿司匹林抑制率對腦微出血的影響3組腦卒中發(fā)生率、腦微出血發(fā)生率、R值、K值、MA-AA值相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。無效組腦微出血發(fā)生率低于良好組，腦卒中發(fā)生率、MA-AA值高于一般組和良好組，R、K值低于一般組和良好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；一般組腦微出血發(fā)生率、R值、K值低于良好組，MA-AA值高于良好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同程度阿司匹林抑制率對腦微出血的影響

3 討論

腦梗死治療的主要方式是抗血小板治療，目前可供選擇的藥物有氯吡格雷、阿司匹林等，這二者均應用廣泛[12]。氯吡格雷屬于一種新型的噻吩吡啶類衍生物，半衰期較短，對血小板受體和二磷酸腺苷的結(jié)合發(fā)揮選擇性的不可逆的抑制，有較強的抗血小板作用[13]。阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥，價格低廉，療效較好，患者認知度較高，部分患者長時間口服阿司匹林，然而近年來阿司匹林相關(guān)不良反應報道也較多，包括腦出血、消化道出血等[14]。臨床中阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療可能提升并發(fā)癥發(fā)生率，同時使治療費用負擔增加，兩種藥物合理應用非常必要。

目前臨床對阿司匹林抵抗的檢測方式較多，主要有血栓彈力圖、光透射血小板聚集法等[15]。然而，光透射血小板聚集法操作復雜，可重復性差，結(jié)果易受諸多因素干擾。血栓彈力圖儀為可對血小板纖溶、凝血及聚集等全部凝血過程進行監(jiān)測分析的儀器。監(jiān)測抗血小板藥物效果的方式為血小板圖試驗，其可以對血小板聚集功能進行快速、準確的監(jiān)測，給抗血小板治療腦梗死提供了一種新的手段。血栓彈力圖經(jīng)血栓彈力圖儀繪出，若血液標本是液態(tài)，其呈現(xiàn)為一條直線，若血液凝固，隨著纖維蛋白水平的上升，其會呈現(xiàn)出獨特的圖形，是血液凝固變化的反映指標，紅細胞剛性與聚集狀態(tài)、血凝速度及纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性等是其主要的干擾因素[16]。本研究顯示，在88例患者經(jīng)阿司匹林治療7 d后檢測血栓彈力圖，23例患者反應低下，換為氯吡格雷治療后，血小板抑制率優(yōu)于干預前，這提示采用血栓彈力圖監(jiān)測接受阿司匹林治療的腦梗死患者時可以及時察覺阿司匹林反應低下，給用藥方案調(diào)整提供科學、客觀的依據(jù)，同時阿司匹林反應低下患者經(jīng)氯吡格雷干預后血小板抑制率可得到改善。

腦微出血是因為損傷顱內(nèi)小血管之后導致血管壁通透性升高，血細胞經(jīng)破壞的管壁漏出，進而被巨噬細胞吞噬，在局部產(chǎn)生含鐵血黃素沉積[17]。相關(guān)文獻顯示，抗血小板治療與腦微出血有一定相關(guān)性，是腦微出血的獨立危險因素，腦微出血可對患者的遠期預后產(chǎn)生不良影響，同血管性癡呆息息相關(guān)，會影響患者的執(zhí)行、語言、記憶、視空間等認知功能[18]。本研究結(jié)果顯示，阿司匹林抑制率良好患者相較于效果一般和無效患者，微出血發(fā)生率較高，但是，效果一般的患者相較于無效患者微出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。本研究還表明，MA-AA、R、K值為監(jiān)測抗血小板、凝血功能的重要指標。針對腦梗死患者選擇阿司匹林抗血小板治療，維持阿司匹林抑制率于50%～75%，能夠有效實現(xiàn)腦卒中的二級預防，降低腦微出血發(fā)生風險。

綜上所述，利用血栓彈力圖指導腦梗死的抗血小板治療具有較高臨床價值，有利于實現(xiàn)個體化治療，值得推廣應用。維持阿司匹林抑制率于50%～75%，能夠減少腦微出血的發(fā)生。