王峰峰，方志杰

(南京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，江蘇 南京 210014)

目前，臨床用于治療糖尿病的藥物大部分存在著較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。而α-葡萄糖苷酶抑制劑作為20世紀(jì)新興的一類治療糖尿病的藥物，具有用量少、作用顯著等特點(diǎn)，其中1-脫氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)是國(guó)際公認(rèn)的唯一零傷害的生物制劑，其化學(xué)名為(2R,3R,4R,5S)-2-羥甲基哌啶-3,4,5-三醇。目前，全球僅有30家左右的DNJ供應(yīng)商，其中包含了相當(dāng)一部分經(jīng)銷商，這些供應(yīng)商絕大多數(shù)來自中國(guó)，其中60%～70%的供應(yīng)商僅能提供試劑級(jí)的小樣或標(biāo)準(zhǔn)品，能提供大批量DNJ的很少。隨著DNJ開發(fā)力度的加大，近年來國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)對(duì)DNJ的需求不斷增加，但DNJ的合成研究和產(chǎn)能明顯落后，使其推廣應(yīng)用受到限制。因此，對(duì)DNJ產(chǎn)業(yè)化合成路線的研究受到研究者的廣泛重視。

通過對(duì)DNJ的結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)其手性中心在2,3,4,5位，與葡萄糖的結(jié)構(gòu)較為相似，因此以葡萄糖或葡萄糖衍生物合成DNJ不僅可以大大降低DNJ合成難度，而且從原子經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來說無疑是最合適的方法?；谙嚓P(guān)文獻(xiàn)[1-13]，作者以商業(yè)化的2,3,4,6-O-四芐基-D-吡喃葡萄糖(SM)為起始原料，經(jīng)羥基氧化、內(nèi)酯氨解后開環(huán)得到(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-四(芐氧基)-5-羥基己酰胺(D-1)；化合物D-1通過斯文氧化得到粗產(chǎn)物，再通過正庚烷-乙酸乙酯純化得到(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四(芐氧基)-5-氧代六酰胺(D-2)；化合物D-2經(jīng)氰基硼氫化鈉還原胺化后再次關(guān)環(huán)，然后用甲醇精制得到(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(芐氧基)-6((芐氧基)甲基)哌啶-2-酮(D-3)；化合物D-3經(jīng)硼氫化鈉和三氟化硼原位還原得到油狀粗產(chǎn)物，然后在乙酸乙酯中酸化成鹽得到2,3,4,6-四芐基-1-脫氧野尻霉素鹽酸鹽(D-4)；化合物D-4經(jīng)Pd(OH)2/C加氫脫芐基反應(yīng)，最后在甲醇中析晶得到目標(biāo)化合物DNJ；并對(duì)中間體和目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn)。該合成路線共5步反應(yīng)，如圖1所示。

圖1 DNJ的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

2,3,4,6-O-四芐基-D-吡喃葡萄糖，上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司；四氫呋喃(THF)、氨水、二甲基亞砜(DMSO)、醋酐(Ac2O)、無水硫酸鈉、乙腈、甲酸、碳酸氫鈉、正庚烷、三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物(BF3·THF)、硼氫化鈉、濃鹽酸、甲醇等均為分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；碘，分析純，江蘇艾康生物醫(yī)藥研發(fā)有限公司；氰基硼氫化鈉，分析純，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；20%Pd(OH)2/C，陜西瑞科新材料股份有限公司；乙酸乙酯(EA)、二氯甲烷(DCM)，上海佳足實(shí)業(yè)有限公司。

SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式多用真空泵、RE-2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、98-2型磁力攪拌器，上海積坤實(shí)驗(yàn)儀器有限公司；JA2003型電子天平，上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司；DFY-5L/25型低溫恒溫浴、DZF-6050型真空干燥箱，卯氏(上海)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司；HWCL-3型集熱式恒溫磁力攪拌浴，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司。

1.2 方法

1.2.1 化合物D-1的合成

向21.4 g(39.58 mmol)2,3,4,6-O-四芐基-D-吡喃葡萄糖(SM)中加入43 mL(2 V，V表示以原料計(jì)的液料比，mL∶g，下同)THF，攪拌均勻，然后依次加入12.0 g(47.28 mmol，1.2 eq.)碘、118 mL(5.5 V)氨水(25%～28%)，密閉條件下于10～20 ℃保溫反應(yīng)20 h；反應(yīng)結(jié)束后加入4.8 g五水硫代硫酸鈉攪拌20 min，反應(yīng)液于30～35 ℃減壓濃縮至餾分明顯減少；降溫至10～25 ℃，加入100 mL×2二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷層；用30 mL食鹽水(15%)洗滌1次，分液；取二氯甲烷層，減壓旋干得到23.2 g淡黃色糖漿物(D-1)，將其溶于60 mL DMSO中，待用。

1.2.2 化合物D-2的合成

室溫下將86 mL Ac2O滴加到86 mL DMSO中配制Ac2O/DMSO溶液，降溫至0～5 ℃，控溫0～10 ℃將化合物D-1的DMSO溶液滴加到Ac2O/DMSO溶液中，維持內(nèi)溫5～10 ℃(最佳6～8 ℃)保溫反應(yīng)20 h；控溫10～15 ℃向反應(yīng)液中滴加540 mL水，攪拌15 min，依次用200 mL和100 mL二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷層；加入300 mL水，緩慢加入50～60 g碳酸鈉調(diào)節(jié)水層pH值為8～9，分液；取二氯甲烷層，加入100 mL水洗滌1次；取二氯甲烷層，減壓旋干得到23.6 g黃色糖漿物(D-2粗品)；加入44 mL乙酸乙酯，將D-2粗品攪拌溶解，控溫15～25 ℃緩慢滴加176 mL正庚烷攪拌析晶2 h；抽濾，濾餅加入15 mL正庚烷-乙酸乙酯(4∶1，體積比，下同)淋洗；45～50 ℃減壓干燥得到14.58 g類白色固體(D-2)，收率66.56%(SM到D-2的兩步收率)。m.p.113.6～116.0 ℃；1HNMR(DMSO，400 MHz)，δ：7.53(s, 1H)，7.43(s,1H)，7.40～7.21(m,20H)，4.69～4.51(m,5H)，4.43～4.34(m,5H)，4.31(d,J=4.1 Hz,1H)，4.15(t,J=4.7 Hz,1H)，4.03(d,J=5.1 Hz,1H)。

1.2.3 化合物D-3的合成

取12.0 g 化合物D-2，加入120 mL(10 V)乙腈、24 mL(2 V)甲酸、3.42 g(2.5 eq.)氰基硼氫化鈉，升溫至80～85 ℃反應(yīng)3 h；降至室溫，過濾，濾餅用12 mL乙腈淋洗，合并濾液于45 ℃減壓旋干回收溶劑；向旋干物加入50 mL二氯甲烷、50 mL水，攪拌分液；取二氯甲烷層用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次，分液；取二氯甲烷層再用30 mL食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干得到10.88 g黃色固體(D-3粗品)；加入33 mL(3 V)甲醇升溫至回流溶清，降溫至0～5 ℃攪拌析晶3 h；抽濾，濾餅用3 mL冰甲醇淋洗，45～50 ℃減壓干燥得到7.62 g白色固體(D-3)，收率65.4%。1HNMR(CDCl3，500 MHz)，δ：3.26(t,J=8 Hz,1H)，3.28～3.43(m,1H)，3.43～3.63(m,2H)，3.92(t,J=8.1 Hz,1H)，4.01(d,J=8 Hz,1H)，4.46～4.51(m,3H)，4.73～4.79(m,2H)，4.84～4.88(m,2H)，5.19(d,J=11.2 Hz,1H)，5.95(s,1H)，7.19～7.44(m,20H)；13CNMR(CDCl3，125 MHz)，δ：169.86，137.11，136.92，136.67，136.04，127.62，127.46，127.36，127.22，127.11，127.09，127.00，126.97，126.89，81.35，77.84，76.46，76.40，76.20，76.08，75.95，73.81，73.71，72.40，68.87，52.99。

1.2.4 化合物D-4的合成

取6.5 g 化合物D-3，加入65 mL(10 V)THF溶解；氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1.4 g(3.0 eq.)硼氫化鈉，降溫至0 ℃左右；控溫0～5 ℃滴加6.77 g(4.0 eq.)BF3·THF溶液，回溫至15～20 ℃保溫反應(yīng)2 h；緩慢滴加16.3 mL甲醇淬滅反應(yīng)，滴加6.5 mL濃鹽酸，15～20 ℃保溫反應(yīng)16 h；加入32.5 mL水?dāng)嚢杈鶆?，滴加約78 mL碳酸鈉溶液(20%)調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至9～10，加入65 mL×2乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯層；用65 mL飽和食鹽水洗滌1次，再用無水硫酸鈉干燥，45～50 ℃減壓濃縮至反應(yīng)液體積約為70～80 mL；緩慢滴加4 mL含氯化氫的乙酸乙酯溶液(4 mol·L-1)，降溫至15～20 ℃強(qiáng)力攪拌析晶3 h；過濾，45～50 ℃減壓干燥得到5.52 g類白色固體(D-4)，收率81.5%。1HNMR(CDCl3，500 MHz)，δ：2.54(dd,J=8 Hz、12 Hz,1H)，2.77(ddd,J=3 Hz、6 Hz、9 Hz,1H)，3.28(dd,J=4.5 Hz、12 Hz,1H)，3.40(t,J=9 Hz,1H)，3.51～3.61(m,3H)，3.70(dd,J=3 Hz、9 Hz,1H)，4.46～4.54(m,3H)，4.69～4.76(m,2H)，4.87～4.92(m,2H)，5.02(d,1H)，7.23～7.40(m,20H)；13CNMR(CDCl3，125 MHz)，δ：137.98，137.56，137.46，137.04，127.47，127.08，127.01，126.94，126.85，126.75，126.59，86.38，79.69，79.13，76.36，76.10，75.85，74.74，74.26，72.47，71.86，69.29，58.80，47.16。

1.2.5 目標(biāo)化合物DNJ的合成

取3.0 g 化合物D-4，加入120 mL甲醇攪拌溶解；氮?dú)馇蛑脫Q反應(yīng)瓶?jī)?nèi)氣體3次，加入2 mL濃鹽酸、450 mg 20%Pd(OH)2/C；氮?dú)馇蛟俅沃脫Q反應(yīng)瓶?jī)?nèi)氣體3次，然后氫氣球置換反應(yīng)瓶?jī)?nèi)氣體3次，15～25 ℃保溫反應(yīng)約48 h；過濾，濾餅用20 mL純化水淋洗，將濾液減壓濃縮得到1.107 g油狀物(DNJ粗品)；加入4 mL甲醇升溫至回流保溫0.5 h，緩慢降溫至0～5 ℃析晶3 h；過濾，濾餅用1 mL甲醇淋洗，50～55 ℃減壓干燥得到0.9 g白色固體(DNJ)，收率84.2%。1HNMR(D2O，500 MHz)，δ：3.73(dd,J=11.6 Hz、2.8 Hz, 1H)，3.53(dd,J=11.7 Hz、6.3 Hz,1H)，3.44～3.34(m,1H)，3.22(t,J=9.1 Hz,1H)，3.13(t,J=9.5 Hz,1H)，3.02(dd,J=12.3 Hz、5.1 Hz,1H)，2.50～2.41(m,1H)，2.36(t,J=11.6 Hz,1H)；13CNMR(D2O，125 MHz)，δ：77.35，70.47，69.85，60.33，59.47，47.66。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物D-1的合成工藝優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SM合成D-1的過程副反應(yīng)很少，產(chǎn)物D-1中幾乎沒有雜質(zhì)，因此以原料的轉(zhuǎn)化情況作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，考察反應(yīng)物(THF、氨水、碘)投料量對(duì)化合物D-1合成的影響，結(jié)果見表1。

由表1可知：(1)在THF投料量為4.2 V、氨水投料量為14.5 V時(shí)，將碘投料量從1.3 eq.降至1.2 eq.時(shí)原料均能反應(yīng)完全，繼續(xù)降至1.1 eq.時(shí)有少量原料殘留，因此，確定最佳碘投料量為1.2 eq.。(2)在THF投料量為4.2 V、碘投料量為1.2 eq.時(shí)，將氨水投料量從14.5 V分別降至10.0 V、5.5 V時(shí)原料均能反應(yīng)完全，因此，確定最佳氨水投料量為5.5 V。(3)在氨水投料量為5.5 V、碘投料量為1.2 eq.時(shí)，將THF投料量從4.2 V分別降至3 V、2 V時(shí)原料均能反應(yīng)完全，繼續(xù)降至1 V時(shí)有少量原料殘留，因此，確定最佳THF投料量為2 V。

表1 反應(yīng)物投料量對(duì)化合物D-1合成的影響

2.2 化合物D-2的合成工藝優(yōu)化

2.2.1 反應(yīng)溫度的優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由化合物D-1合成化合物D-2的過程對(duì)溫度較為敏感。在不同溫度下，按1.2.2方法合成化合物D-2，考察反應(yīng)溫度對(duì)化合物D-2合成的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)化合物D-2合成的影響

由表2可知，隨著反應(yīng)溫度的降低，化合物D-2的收率逐漸升高。當(dāng)反應(yīng)溫度為15～20 ℃時(shí)，化合物D-2的收率為48.0%；當(dāng)反應(yīng)溫度降至5～10 ℃時(shí)，收率提高到65.2%；繼續(xù)降低反應(yīng)溫度至0 ℃，反應(yīng)無法正常進(jìn)行。因此，確定最佳反應(yīng)溫度為5～10 ℃。

2.2.2 純化工藝優(yōu)化

由于下步合成化合物D-3時(shí)用到的氰基硼氫化鈉價(jià)格較為昂貴，而且上步產(chǎn)物D-1沒有提純，因此化合物D-2中會(huì)殘留一些雜質(zhì)。對(duì)化合物D-2進(jìn)行純化可以提高D-2的有效含量，這樣不僅可以減少下步反應(yīng)氰基硼氫化鈉的用量，而且可以減少副產(chǎn)物的生成，減輕后續(xù)純化的壓力?；诖耍捎谜?乙酸乙酯對(duì)化合物D-2進(jìn)行純化，考察正庚烷與乙酸乙酯的體積比(V正庚烷∶V乙酸乙酯)對(duì)純化收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 正庚烷與乙酸乙酯的體積比對(duì)化合物D-2純化收率的影響

由表3可知，固定乙酸乙酯投料量為2 V，逐漸增加正庚烷投料量，化合物D-2的純化收率隨著V正庚烷∶V乙酸乙酯的增大逐漸升高；當(dāng)V正庚烷∶V乙酸乙酯為2∶1時(shí)，純化收率為52.3%；當(dāng)V正庚烷∶V乙酸乙酯為4∶1時(shí)，純化收率提高到66.3%；當(dāng)V正庚烷∶V乙酸乙酯繼續(xù)增大至5∶1時(shí)，純化收率升幅不明顯，僅為67.1%。因此，確定最佳V正庚烷∶V乙酸乙酯為4∶1。

2.3 化合物D-3的合成工藝優(yōu)化

2.3.1 反應(yīng)物投料量的優(yōu)化

以化合物D-2為原料合成化合物D-3，考察反應(yīng)物(乙腈、甲酸、氰基硼氫化鈉)投料量對(duì)化合物D-3合成的影響，結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)物投料量對(duì)化合物D-3合成的影響

由表4可知：(1)當(dāng)乙腈投料量為15 V、氰基硼氫化鈉投料量為2.5 eq.時(shí)，將甲酸投料量從1.5 V增至2 V時(shí)，雜質(zhì)明顯減少，因此，確定最佳甲酸投料量為2 V。(2)當(dāng)甲酸投料量為2 V、氰基硼氫化鈉投料量為2.5 eq.時(shí)，將乙腈投料量從15 V減至10 V時(shí)，對(duì)反應(yīng)影響不大，因此，確定最佳乙腈投料量為10 V。(3)當(dāng)乙腈投料量為10 V、甲酸投料量為2 V時(shí)，將氰基硼氫化鈉投料量從2.5 eq.減至2.0 eq.時(shí)，會(huì)有少量原料殘留，因此，確定最佳氰基硼氫化鈉投料量為2.5 eq.。

2.3.2 純化工藝優(yōu)化

化合物D-2經(jīng)過還原反應(yīng)得到5位R型D-3的同時(shí)，會(huì)有少量的5位S型異構(gòu)體雜質(zhì)產(chǎn)生?；?位R型D-3為固體、5位S型異構(gòu)體雜質(zhì)為油狀物，可通過純化去除異構(gòu)體雜質(zhì)。分別采用正庚烷-乙酸乙酯、甲醇對(duì)化合物D-3進(jìn)行純化，考察純化溶劑及其用量對(duì)化合物D-3純化收率的影響，結(jié)果見表5。

表5 純化溶劑及其用量對(duì)化合物D-3純化收率的影響

由表5可知，以正庚烷-乙酸乙酯(3∶1)作為純化溶劑時(shí)，用量需要20 V，D-3純化收率為62.4%；以正庚烷-乙酸乙酯(4∶1)作為純化溶劑時(shí)，用量需要25 V，純化收率為67.2%；以甲醇作為純化溶劑時(shí)，用量只需要3 V，純化收率達(dá)到71.5%。以甲醇作為純化溶劑時(shí)不僅用量少而且純化收率高，因此，選擇甲醇作為純化溶劑純化D-3粗品。

2.4 化合物D-4的合成工藝優(yōu)化

2.4.1 還原劑的優(yōu)化

以化合物D-3為原料，通過硼氫化鈉和三氟化硼原位還原合成化合物D-4?？疾觳煌€原劑對(duì)化合物D-4合成的影響，結(jié)果見表6。

表6 不同還原劑對(duì)化合物D-4合成的影響

由表6可知，分別以NaBH4+BF3·Et2O、NaBH4+BF3·THF為還原劑時(shí)，原料均能反應(yīng)完全，而且雜質(zhì)很少；以NaBH4+BF3·ACN為還原劑時(shí)，原料雖能反應(yīng)完全，但雜質(zhì)較多。由于該步反應(yīng)溶劑為THF，因此，確定最佳還原劑為NaBH4+BF3·THF。

2.4.2 還原劑投料比的優(yōu)化

還原劑NaBH4+BF3·THF的反應(yīng)原理為：NaBH4與BF3反應(yīng)生成硼烷，硼烷通過原位還原生成內(nèi)酰胺。在確定化合物D-4合成反應(yīng)的還原劑為NaBH4+BF3·THF后，對(duì)NaBH4與BF3·THF的投料比進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果見表7。

表7 NaBH4與BF3·THF的投料比對(duì)化合物D-4合成的影響

由表7可知，當(dāng)NaBH4投料量為1.5 eq.、BF3·THF投料量為2.0 eq.時(shí)，有較多原料未反應(yīng)完；提高兩者投料量分別至2.25 eq.、3.0 eq.時(shí)，有少量原料未反應(yīng)完；繼續(xù)提高兩者投料量分別至3.0 eq.、4.0 eq.時(shí)，原料反應(yīng)完全。因此，確定最佳NaBH4投料量為3.0 eq.、BF3·THF投料量為4.0 eq.。

2.4.3 硼烷胺絡(luò)合物解離時(shí)間的優(yōu)化

使用NaBH4+BF3·THF原位還原酰胺的羰基為亞甲基后，并不能直接生成所需的產(chǎn)物，而是生成了硼烷胺絡(luò)合物，需要加濃鹽酸使其完全解離為游離胺，因此需要對(duì)解離時(shí)間進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果見表8。

表8 硼烷胺絡(luò)合物解離時(shí)間的優(yōu)化

由表8可知，隨著解離時(shí)間的延長(zhǎng)，硼烷胺絡(luò)合物的轉(zhuǎn)化率逐漸升高；當(dāng)解離時(shí)間為2 h時(shí)，約15%的硼烷胺絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為游離胺，轉(zhuǎn)化率較低；當(dāng)解離時(shí)間延長(zhǎng)至16 h時(shí)，硼烷胺絡(luò)合物轉(zhuǎn)化完全。因此，確定最佳解離時(shí)間為16 h。

2.4.4 成鹽溶劑的優(yōu)化

原料的純度直接影響目標(biāo)化合物DNJ的純度。由于化合物D-3原位還原得到的粗產(chǎn)物是油狀物，純化起來較為麻煩，但是它的鹽酸鹽(化合物D-4)是固體，可以在某些有機(jī)溶劑中通過沉淀的方式分離出來，因而可以采用成鹽溶劑對(duì)油狀粗產(chǎn)物進(jìn)行純化。通過對(duì)常規(guī)溶劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)化合物D-4在二氯甲烷或氯仿中極易溶解，而在醇類溶劑中溶解度較大，因此，選擇甲叔醚、丙酮、乙酸乙酯等3種溶劑對(duì)油狀粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，考察成鹽溶劑對(duì)化合物D-4純化收率的影響，結(jié)果見表9。

表9 成鹽溶劑對(duì)化合物D-4純化收率的影響

由表9可知，以甲叔醚為成鹽溶劑時(shí)，化合物D-4的純化收率最高，為83.2%，但含有約5%的雜質(zhì)；以丙酮或乙酸乙酯為成鹽溶劑時(shí)，純化收率相當(dāng)，幾乎無雜質(zhì)，純化效果均較好。考慮到反應(yīng)后處理的萃取溶劑是乙酸乙酯，實(shí)際操作時(shí)只需要濃縮出部分乙酸乙酯，即可進(jìn)行酸化成鹽析晶，操作簡(jiǎn)便。因此，確定乙酸乙酯為成鹽溶劑。

2.5 目標(biāo)化合物DNJ的合成工藝優(yōu)化

以化合物D-4為原料，通過脫芐基反應(yīng)合成目標(biāo)化合物DNJ。考察不同脫芐基試劑組合對(duì)DNJ合成的影響，結(jié)果見表10。

表10 不同脫芐基試劑組合對(duì)目標(biāo)化合物DNJ合成的影響

由表10可知：(1)在以10%Pd/C為催化劑的情況下，以甲酸為氫源時(shí)的DNJ收率約10%，以甲酸銨為氫源時(shí)的DNJ收率約15%，以氫氣為氫源時(shí)的DNJ收率約85%。因此，確定最佳氫源為氫氣。(2)將催化劑10%Pd/C替換為20%Pd(OH)2/C，DNJ收率提升到95%以上，而且中間態(tài)很少。因此，確定最佳催化劑為20%Pd(OH)2/C。

3 結(jié)論

以2,3,4,6-O-四芐基-D-吡喃葡萄糖為起始原料(SM)，經(jīng)羥基氧化、內(nèi)酯氨解后得到(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-四(芐氧基)-5-羥基己酰胺(D-1)，物料比m(SM)∶V(THF)∶V(氨水)為1∶2∶5.5，氧化劑用量n(SM)∶n(碘)為1∶1.2；化合物D-1通過斯文氧化、正庚烷-乙酸乙酯純化后得到(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四(芐氧基)-5-氧代六酰胺(D-2)，反應(yīng)溫度為5～10 ℃，純化工藝投料比m(D-2粗品)∶V(乙酸乙酯)∶V(正庚烷)為1∶2∶8；化合物D-2經(jīng)氰基硼氫化鈉還原胺化、甲醇純化后得到(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(芐氧基)-6((芐氧基)甲基)哌啶-2-酮(D-3)，物料比m(D-2)∶V(乙腈)∶V(甲酸)為1∶10∶2，還原劑用量n(D-2)∶n(氰基硼氫化鈉)為1∶2.5，純化溶劑甲醇用量m(D-3粗品)∶V(甲醇)為1∶3；化合物D-3在四氫呋喃中經(jīng)硼氫化鈉和三氟化硼原位還原得到油狀粗產(chǎn)物，然后在乙酸乙酯中酸化成鹽得到2,3,4,6-四芐基-1-脫氧野尻霉素鹽酸鹽(D-4)，物料比n(D-3)∶n(NaBH4)∶n(BF3·THF)為1∶3.0∶4.0，后處理時(shí)硼烷胺絡(luò)合物最佳解離時(shí)間為16 h，成鹽溶劑優(yōu)選乙酸乙酯；最后化合物D-4經(jīng)Pd(OH)2/C加氫、并在濃鹽酸的催化下通過脫芐基反應(yīng)得到1-脫氧野尻霉素(DNJ)?？傆?jì)5步反應(yīng)，其中從SM到D-2的兩步收率為66.56%，D-2到D-3的收率為65.4%，D-3到D-4的收率為81.5%，D-4到DNJ的收率為84.2%，總收率在30%左右。該方法操作簡(jiǎn)便、收率較高，每一步所用到的化學(xué)試劑以及實(shí)驗(yàn)操作在放大批量時(shí)均是可行的，可滿足大規(guī)模生產(chǎn)的要求。