房昕 鄭松*

作者單位： 310000 杭州市腫瘤醫(yī)院（房昕 鄭松）310000 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院（鄭松）150081 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（房昕）

原發(fā)性肺癌是癌癥患者中常見的死亡原因［1-2］，非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）約占全部肺癌病例的85%［3］。肺癌患者總體生存率（overall survival，OS）因臨床上多樣性的治療有所提高［4］。手術(shù)作為早期肺癌患者首選治療方式，術(shù)中對淋巴結(jié)清掃可以提高患者5 年生存率，獲得更好遠(yuǎn)期療效［5］，但同時(shí)會(huì)削弱機(jī)體免疫能力。增強(qiáng)CT 及PET-CT 是判斷淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移常用手段，目前臨床上將淋巴結(jié)短徑＞10 mm 作為轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)結(jié)合腫大淋巴結(jié)數(shù)目、分布等情況，全面正確對患者的淋巴情況進(jìn)行評估，這對患者預(yù)后尤為重要。本研究旨在探討pN0 期NSCLC 患者術(shù)前淋巴結(jié)腫大對其預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011 年1 月至2014 年12 月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診為pN0 期NSCLC 的患者403 例，且術(shù)前影像學(xué)均提示有肺門縱隔淋巴結(jié)腫大（淋巴結(jié)短徑＞10 mm 作為淋巴結(jié)腫大的標(biāo)準(zhǔn)）。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對計(jì)量資料的指標(biāo)使用ROC 曲線計(jì)算各因素最佳截?cái)嘀?。Cox 回歸分析模型對無病生存期（ disease-free survival，DFS）與OS 預(yù)后進(jìn)行單因素、多因素分析。Kaplan-Meier 法用以評價(jià)術(shù)前淋巴結(jié)單發(fā)、多發(fā)與肺癌患者OS 及DFS 的關(guān)系，采用Log-rank 法進(jìn)行組間比較。單因素Logistic 回歸分析，篩選影響淋巴結(jié)單發(fā)多發(fā)的因素，多因素分析獲得與淋巴結(jié)腫大相關(guān)的因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)最佳截?cái)嘀?見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)最佳截?cái)嘀?/p>

2.2 患者的一般特征 經(jīng)1 ∶1 的匹配模型對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行傾向性評分匹配，共106 對匹配成功，見表2。

表2 患者的一般特征

2.3 DFS 與OS 的危險(xiǎn)因素分析 403 例患者的臨床特征納入 Cox 單因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、分化程度、吸煙史、NLR（中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值） 、術(shù)前影像學(xué)提示淋巴結(jié)腫大情況是DFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡、分化程度、吸煙史、NLR、淋巴細(xì)胞絕對數(shù)是OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3、4。

表3 DFS和OS影響因素的Cox單因素分析

表4 DFS和OS影響因素的Cox多因素分析

2.4 影像學(xué)提示肺門縱隔淋巴結(jié)單發(fā)組與多發(fā)組對患者生存期的分析 采用Kaplan-Meier 法評價(jià)術(shù)前淋巴結(jié)單發(fā)、多發(fā)與肺癌患者OS 及DFS 的關(guān)系，患者的中位OS，單發(fā)組為55.3 個(gè)月，多發(fā)組為63.8 個(gè)月；而單發(fā)組中位DFS 約為51.6 個(gè)月，多發(fā)組中位DFS 為61.1個(gè)月，結(jié)果表明單發(fā)組患者預(yù)后差于多發(fā)組（見圖1A）。為降低兩組樣本量和組間協(xié)變量的差異對患者預(yù)后產(chǎn)生的偏倚，對匹配后的患者預(yù)后進(jìn)行分析，患者OS 及DFS 均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異標(biāo)準(zhǔn)，多發(fā)組患者的預(yù)后明顯優(yōu)于單發(fā)組（見圖1B）。匹配后單發(fā)組和多發(fā)組的中位OS 分別為55.1 個(gè)月和63.8 個(gè)月；中位DFS 分別為52.5個(gè)月和61.08 個(gè)月。

圖1 影像學(xué)提示肺門縱隔淋巴結(jié)單發(fā)組和多發(fā)組與DFS（A）和OS（B）的關(guān)系（匹配前）

圖2 影像學(xué)提示肺門縱隔淋巴結(jié)單發(fā)組和多發(fā)組與DFS（A）和OS（B）的關(guān)系（匹配后）

2.5 術(shù)前影像學(xué)提示肺門縱隔淋巴結(jié)腫大的相關(guān)危險(xiǎn)因素 為找出與淋巴結(jié)單發(fā)或多發(fā)相關(guān)的因素，首先采用Logistic 回歸單因素分析（見表5）。外周型腫瘤、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞7.65×109/L和ALP＞90.5 U/L均可以增加pN0期 NSCLC 患者術(shù)前為單發(fā)淋巴結(jié)腫大的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（見表6）。

表5 Logistic回歸單因素分析患者淋巴結(jié)單發(fā)多發(fā)情況的危險(xiǎn)因素

表6 Logistic回歸多因素分析患者淋巴結(jié)單發(fā)多發(fā)情況的危險(xiǎn)因素

3 討論

以往的研究多提示術(shù)前沒有淋巴結(jié)腫大患者預(yù)后明顯優(yōu)于淋巴結(jié)腫大的患者，且術(shù)前影像學(xué)中提示腫瘤大小、淋巴結(jié)大小、淋巴結(jié)腫大部位、CT 增強(qiáng)程度均與淋巴轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性。但現(xiàn)階段針對pN0期術(shù)前影像學(xué)提示淋巴結(jié)腫大這類患者的研究甚少，此類腫大淋巴結(jié)是由炎癥引起還是機(jī)體免疫應(yīng)答或其他原因?qū)е律形从邢嚓P(guān)研究進(jìn)行證明。本研究結(jié)果提示對于pN0患者，術(shù)前影像學(xué)提示淋巴結(jié)腫大是患者DFS 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而在OS 預(yù)后中并未提示為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但Kaplan-Meier 法提示多發(fā)組的預(yù)后要優(yōu)于單發(fā)組，這也提醒筆者術(shù)前肺門縱隔多發(fā)淋巴結(jié)可能是患者有較好預(yù)后的預(yù)測因素。因此術(shù)前肺門縱隔淋巴結(jié)腫大也可作為肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素指征。腫瘤位置、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和ALP 濃度是影響pN0 術(shù)前淋巴結(jié)單發(fā)和多發(fā)的危險(xiǎn)因素。這為pN0 期NSCLC 肺癌患者術(shù)前影像學(xué)中提示淋巴結(jié)單發(fā)或多發(fā)對患者預(yù)后評估提供有效的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本研究納入肺癌患者經(jīng)病理證實(shí)，在理論上排除轉(zhuǎn)移可能，但實(shí)際在臨床工作中因病理切片時(shí)的局限性，使存在微轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)被遺漏。BLOUHOS 等［6］人的研究表明可以通過檢測微淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中唾液酸黏蛋白 CD34 的表達(dá)含量，了解肺癌患者淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的情況。通過免疫組化或PCR 等手段檢測肺癌患者淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移情況，可以更為準(zhǔn)確幫助筆者確定病理分期。溶質(zhì)載體蛋白及其受體趨化因子受體7 與微轉(zhuǎn)移也存在一定相關(guān)性［7］。一項(xiàng)研究中顯示，微小淋巴轉(zhuǎn)移在NSCLC 中占26.7%［8］，但目前臨床未常規(guī)使用PCR 及免疫組化指標(biāo)對此進(jìn)行預(yù)測。這也提示常規(guī)病理檢查陰性的淋巴結(jié)中仍有一部分是需要通過免疫組化或PCR 的方法來進(jìn)一步明確是否存在微轉(zhuǎn)移灶，也說明常規(guī)淋巴結(jié)病理檢查并不能完全真實(shí)反映患者的病理分期，若能通過免疫組化方法檢測淋巴的微轉(zhuǎn)移情況更能明確患者的病理分期，對患者后續(xù)治療更有指導(dǎo)意義。對淋巴結(jié)病理檢查陰性的樣本仍需要免疫組化或 PCR 明確是否存在微轉(zhuǎn)移灶，這對明確患者病理分期以及后續(xù)治療更有指導(dǎo)意義。也有研究結(jié)果表明［9］，pN0期NSCLC患者相對來說更容易發(fā)生淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，血清胱抑素C、同型半胱氨酸水平被證實(shí)與多種惡性腫瘤有關(guān)，pN0 期肺癌中血清胱抑素C 及同型半胱氨酸水平被顯著上調(diào)。因本研究未對淋巴結(jié)做進(jìn)一步的免疫組化或PCR 檢測，也未檢測血清胱抑素C 及同型半胱氨酸水平，所以存在局限性，因此不能排除微轉(zhuǎn)移對結(jié)果的影響。同時(shí)，pN0 期NSCLC 術(shù)前淋巴結(jié)腫大也有可能是由于炎癥或者是機(jī)體的免疫系統(tǒng)對腫瘤的識(shí)別應(yīng)答引起的。本研究結(jié)果也提示影響淋巴結(jié)單發(fā)和多發(fā)的危險(xiǎn)因素中有外周型腫瘤、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和ALP 濃度。有研究提及中央型肺癌更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，這與肺內(nèi)淋巴回流的特點(diǎn)相關(guān)，周圍型肺癌的肺內(nèi)淋巴管距離縱隔淋巴結(jié)更遠(yuǎn)，相對來說更不容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移［10］。炎癥反應(yīng)也多次被證明在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中占據(jù)著重要的地位，炎癥反應(yīng)時(shí)釋放的炎癥因子可以促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，而腫瘤的發(fā)展又進(jìn)一步刺激了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，同時(shí)白細(xì)胞增高也會(huì)使機(jī)體抵抗腫瘤細(xì)胞的能力下降、利于腫瘤表型的產(chǎn)生［11］。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，ALP 作為炎癥復(fù)合體一部分參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，聯(lián)合檢測ALP 對肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的診斷具有較高的臨床價(jià)值［12］。ALP 由于具有易檢測、敏感度高、特異度強(qiáng)等有時(shí)常作為炎癥性腸炎診斷以及鑒別的輔助指標(biāo)。由急性感染所引起的炎癥反應(yīng)可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生包含ALP 在內(nèi)的多種特異度蛋白質(zhì)［13］。ALP 可能正是由于參與機(jī)體炎癥反應(yīng)才成為本研究中患者術(shù)前淋巴結(jié)腫大相關(guān)危險(xiǎn)因素，但具體的機(jī)制需進(jìn)一步證實(shí)。本研究中影像學(xué)提示的腫大淋巴結(jié)也不排除是由機(jī)體的免疫應(yīng)答導(dǎo)致，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞時(shí)，機(jī)體的免疫系統(tǒng)會(huì)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，當(dāng)腫瘤細(xì)胞因各種原因死亡后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)新抗原被釋放并被抗原呈遞細(xì)胞攝取處理，隨后進(jìn)入淋巴結(jié)激活T 細(xì)胞，T 細(xì)胞離開淋巴結(jié)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)識(shí)別并溶解腫瘤細(xì)胞，這種因腫瘤引起的機(jī)體自身免疫也會(huì)造成患者淋巴結(jié)的腫大，很可能會(huì)帶來較好預(yù)后［14］。為了明確影像學(xué)中提示的這部分腫大淋巴結(jié)是否由于機(jī)體的免疫應(yīng)答導(dǎo)致，在下一步完善研究結(jié)果時(shí)需進(jìn)行免疫組化進(jìn)行驗(yàn)證。

雖然本研究結(jié)果未顯示pN0 期NSCLC 肺癌患者術(shù)前影像學(xué)提示淋巴結(jié)腫大是影響OS 預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但在淋巴結(jié)單發(fā)與多發(fā)對DFS 及OS 的預(yù)后生存中可以得出淋巴結(jié)腫大多發(fā)組在DFS 及OS 中均較單發(fā)組預(yù)后更好。所以，術(shù)前淋巴結(jié)腫大可以作為評估患者預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)。通過非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)前淋巴結(jié)腫大情況及各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行初步預(yù)測患者預(yù)后，使患者有一個(gè)相對長期的生存和更好生活質(zhì)量。