周淑怡，黎穎嫻，盧蔚起，趙先明

丹毒是由溶血性鏈球菌致病并累及真皮淺層淋巴管的感染，臨床表現(xiàn)為局限性皮膚鮮紅色斑片，伴腫脹、灼熱、疼痛感，好發(fā)于顏面部和下肢。西醫(yī)治療丹毒的方法主要是抗生素聯(lián)合硫酸鎂溶液濕敷消腫抗炎。由于抗生素濫用而出現(xiàn)耐藥情況，使抗生素治療丹毒后期容易出現(xiàn)紅腫褪之不盡的“僵化”現(xiàn)象，導(dǎo)致丹毒反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，易發(fā)展成難治性的“象皮腫”。近年來，不少研究均表明中藥外敷治療下肢丹毒具有成本低、操作簡便、療效好、安全性高的優(yōu)點，但因樣本量不足尚欠缺循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)[1-2]。因此，筆者對中藥外敷聯(lián)合抗生素治療下肢丹毒作Meta 分析，并通過試驗序貫分析（TSA）調(diào)整隨機誤差和估算有效結(jié)論的最低樣本量[3]，以為臨床診療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普(VIP)、萬方（Wangfang）、Web of Science、PubMed 及Embase 等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中藥外敷治療下肢丹毒的文獻。中文檢索詞：下肢丹毒/網(wǎng)狀淋巴管炎、中藥/中醫(yī)、貼/敷/溻漬/箍圍/外用等。英語檢索lower limb erysipelas/reticular lymphangitis,Chinese herbal medicine/Traditional Chinese Medicine/TCM 等。檢索時間為2011 年1 月—2021 年7 月。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) 1)公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），有描述隨機分組，語種為中文或英文。2)研究對象：受試者符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的下肢丹毒相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且受試者的年齡、性別和種族不限。3)干預(yù)措施：治療組采取中藥外敷+抗生素聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)護理；對照組僅采取抗生素聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)護理(如合并足癬患者加用抗真菌藥物，合并糖尿病患者予以控制血糖等)。4)結(jié)局指標(biāo)：至少包含以下其中一項：臨床療效，治愈、疼痛緩解及腫脹緩解時間，證候積分（如膚色、膚溫、腫脹、疼痛、活動情況）、實驗室指標(biāo)，如白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞數(shù)目（NEUT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) 1)非隨機對照試驗、病案報道、綜述、會議論文、動物實驗。2)一稿多投、重復(fù)發(fā)表的文獻。3)無法獲取全文或完整數(shù)據(jù)的、統(tǒng)計方法錯誤的文獻。4)治療組和（或）對照組同時合并針灸、拔罐、穴位貼敷、中藥內(nèi)服或如紅外線照射、微波等西醫(yī)物理治療。

1.4 文獻篩選及資料提取 由2 名研究者根據(jù)要求獨立篩選文獻，交叉核對，如有分歧，則與第三者共同討論決定。資料提取內(nèi)容包括文獻第一作者、發(fā)表年份，兩組的基線情況、干預(yù)措施、病例數(shù)目、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.5 質(zhì)量評價 按照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊 5.1.0中的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行評價，包括隨機序列產(chǎn)生，分配隱藏情況，盲法的實施，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，選擇性報道，其他偏倚來源。按要求做出低風(fēng)險（low risk）、不清楚（unclear）、高風(fēng)險（high risk）的判斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。二分類變量資料采用相對危險度（RR）進行分析；連續(xù)性變量采用均方差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)差（SMD）進行分析。二者均計算出95%可信區(qū)間，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。若檢驗結(jié)果為I2≤50%，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采取漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 經(jīng)初步檢索共獲得305 篇相關(guān)文獻，去重后閱讀題目及摘要后初步納入93 篇；閱讀全文后排除文獻77 篇，最終共納入16 篇中文文獻。共涉及1 165 例例患者，治療組582 例，對照組583 例，所有研究均報道了各組基線資料無顯著差異，具有可比性。文獻基本特征見表1。

表1 16 篇文獻的基本特征

2.2 納入文獻質(zhì)量評價 15 項研究中有6項[1,8-9,15-16,18-19]報告了隨機序列的產(chǎn)生方法，其中4 項[1,9,15-16]采取了隨機數(shù)字表法分組，1 項[8]按照住院號尾號的單、雙號分組，1 項[18]按照就診順序分組，余研究[5-7,10-14,17,19]僅在文章中提及“隨機”，未描述具體方法。所有研究均未提及分配隱藏及結(jié)局評估的盲法，且無法對受試者及研究者實施盲法。3 篇文獻[12,14,17]報告了隨訪情況。2 項研究[13,19]中僅描述1 周治愈率無描述其他療效具體人數(shù)，2 項研究[15-16]未描述臨床癥狀積分的各小項具體得分。所有研究無報告脫落和失訪病例；均未描述研究大綱，選擇性發(fā)表是否存在未知；其他偏倚來源信息未知，見圖1。

圖1 中藥外敷聯(lián)合抗生素治療下肢丹毒納入文獻偏倚風(fēng)險分析

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 共納入14 篇文獻[1,5-12,14-18]，采用隨機效應(yīng)模型（P=0.005，I2=56%），因異質(zhì)性較大，分析原始文獻后發(fā)現(xiàn)2 項研究[7,9]中治療組及對照組的有效率均為100%，排除后采取固定效應(yīng)模型（P=0.13，I2=33%）行Meta 分析顯示，中藥外敷在提高下肢丹毒患者的臨床療效方面優(yōu)于對照組[RR=1.15,95%CI（1.11,1.21），P<0.001]，見圖2。

圖2 臨床有效率Meta 分析森林圖（敏感性分析后）

2.3.2 治愈時間 共納入6 篇文獻[1,7,9,12-13,19]行Meta 分析，采用隨機效應(yīng)模型(P<0.001，I2=91%)；仔細(xì)閱讀原始文獻后，按照不同計量單位（或云南白藥與否）分組進行亞組分析，結(jié)果顯示無論在非云南白藥組[SMD=-1.84,95%CI（-2.46,-1.23），P<0.001]或云南白藥組[SMD=-4.30,95%CI（-4.91,-3.68），P<0.001]中，中藥外敷在縮短下肢丹毒患者的治愈時間方面均優(yōu)于對照組，見圖3。

圖3 治愈時間Meta 分析森林圖

2.3.3 患肢疼痛緩解時間 共納入5 篇文獻[10-13,19]，采用固定效應(yīng)模型（P=0.98，I2=0%），Meta 分析結(jié)果顯示：中藥外敷在促進疼痛緩解方面優(yōu)于對照組[SMD=-5.18,95%CI（-5.69,-4.67），P<0.001]。

2.3.4 患肢腫脹緩解時間 共納入3 篇文獻[10-12]，采用固定效應(yīng)模型（P=1.00，I2=0%），Meta 分析結(jié)果顯示：中藥外敷在促進患肢腫脹緩解方面優(yōu)于對照組[SMD=-2.03,95%CI（-2.45,-1.61），P<0.001]。

2.3.5 治療后WBC 共納入3 篇文獻[15-16,18]，采用固定效應(yīng)模型（P=0.16，I2=46%）。Meta 分析結(jié)果顯示：中藥外敷在降低下肢丹毒患者白細(xì)胞數(shù)目方面優(yōu)于對照組[SMD=-0.81,95%CI（-1.10,-0.53），P<0.001]。

2.3.6 治療后CRP 共納入2 篇文獻[15,18]，其中趙偉麗[18]研究測量的是超敏C 反應(yīng)蛋白，采用固定效應(yīng)模型（P=0.59，I2=0%）。Meta 分析結(jié)果顯示：中藥外敷在降低下肢丹毒患者CRP 方面優(yōu)于對照組[SMD=-1.01,95%CI（-1.39,-0.63），P<0.001]。

2.3.7 治療后NEUT 共納入2 篇文獻[16,18]，采用固定效應(yīng)模型（P=0.32，I2=0%）。Meta 分析結(jié)果顯示：中藥外敷在降低下肢丹毒患者NEUT 方面優(yōu)于對照組[MD=-1.66,95%CI（-2.22,-1.10），P<0.001]。

2.3.8 安全性及其余結(jié)局指標(biāo) 有2 篇文獻[9,17]報道兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，有3 篇文獻[12,14,17]報告了隨訪復(fù)發(fā)或并發(fā)癥的情況，均表明治療組復(fù)發(fā)率較對照組低。余結(jié)局指標(biāo)因涉及文獻較少，文獻異質(zhì)性大，不予Meta 分析。

2.3.7 發(fā)表偏倚檢測 對治愈率進行漏斗圖繪制，結(jié)果顯示分布不對稱，本次納入的文獻存在一定的發(fā)表性偏倚，見圖4。

圖4 有效率漏斗圖

2.3.8 試驗序貫分析（TSA） 在TSA 0.9 軟件上設(shè)置Ι 型錯誤α ＝0.05，Π 型錯誤β=0.1，樣本量為期望信息值（RIS），對含有效率指標(biāo)的文獻行TSA 分析。累計的Z 值在納入第3 個研究時，均已穿過傳統(tǒng)界值及TSA 界值，并且于第10 個研究后穿過RIS，這表明納入的總樣本量已達Meta分析所需樣本量。綜上可說明中藥外敷聯(lián)合抗生素治療下肢丹毒療效確切，結(jié)論可排除假陽性可能，見圖5。

圖5 有效率的試驗序貫分析

3 討論

3.1 中藥外敷治療下肢丹毒的療效 本次Meta分析研究表明了中藥外敷聯(lián)合抗生素對比僅用抗生素治療下肢丹毒的臨床療效顯著，并且在縮短治療時間、緩解患肢疼痛及腫脹、降低炎癥指標(biāo)（WBC、CRP、NEUT）的方面具有優(yōu)勢，且不良反應(yīng)較少，隨訪復(fù)發(fā)率較低。

3.2 中藥外敷治療下肢丹毒的治則 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一般僅采取抗生素治療下肢丹毒，但易產(chǎn)生耐藥性而使療程后期出現(xiàn)遷延難愈、反復(fù)發(fā)作的情況，繼而發(fā)展至淋巴水腫而形成“象皮腫”[20]。而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為下肢丹毒的病因歸于3 點[9]：內(nèi)因為血熱內(nèi)蘊，火毒內(nèi)擾，外因為風(fēng)、濕、熱邪侵犯人體，郁結(jié)于內(nèi)，誘因為外傷致皮膚破損或濕疹、足癬來犯，入絡(luò)入血上延致??；日久便會氣血瘀滯，經(jīng)絡(luò)阻塞，遂致患肢紅腫熱痛，活動不利。因此清熱解毒、利濕活血是其急性期的主要治療原則。外治之理即內(nèi)治之理[21]。中藥外敷治療下肢丹毒方法靈活多樣，它具有直達病灶、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少、操作簡便、患者接受程度高的優(yōu)勢[1]。在抗生素使用的基礎(chǔ)上，利用中藥煎湯、研粉、制膏，并通過貼敷、箍圍、溻漬等外敷相關(guān)療法可使具有清熱燥濕解毒、活血散腫止痛功效的中藥直接作用于患處皮膚，增加局部藥物濃度，加快藥物滲透吸收，從而使患處皮膚滲液減少；同時能減輕皮膚因炎癥引起的灼熱感;還能影響末梢神經(jīng)的敏感性，抑制病理性沖動而起鎮(zhèn)痛作用[22-23]。當(dāng)中尤其以溻漬最為突出，能夠促進患肢氣血流轉(zhuǎn)，使病邪排出。研究也表明，中藥溻漬通過濕熱作用能夠改善血管微循環(huán)和淋巴管的通透性，并且能增強細(xì)胞免疫力而有扶正驅(qū)邪之效[24]。

3.3 局限性 本研究尚存一定的局限性：1）多數(shù)研究雖提及隨機，但未報道具體方法，且均未涉及盲法。2）各研究未描述是否對樣本量進行估算，樣本量可能不足。3）文獻的時間跨度較短；全是中文文獻，可能存在選擇偏倚。4）結(jié)局指標(biāo)中主觀判斷成分較多且標(biāo)準(zhǔn)各異，影響結(jié)論的嚴(yán)謹(jǐn)性和客觀性。5）僅少數(shù)研究報道了不良反應(yīng)和隨訪情況，難以客觀評估中藥外敷聯(lián)合抗生素治療下肢丹毒的安全性以及遠(yuǎn)期療效。

3.4 展望 中藥外敷聯(lián)合抗生素治療下肢丹毒具有良好的療效。既往研究[25]也表明中藥外敷廣泛應(yīng)用于癰、疽、疔、癤、鐮瘡等皮膚與軟組織的感染，具有消散紅腫熱痛、病灶吸收、生肌修復(fù)的作用。需要注意的一點是中醫(yī)學(xué)講究整體辨證論治，目前臨床上對下肢丹毒的辨證多以局部辨證為主。孫俊超[26]對下肢丹毒進行了陰陽辨證分期，建議初期陽證時使用金黃膏，中期半陰半陽證時使用沖和膏，后期陰證時使用溫藥。針對不同分期、病機、癥狀采取不同的中藥外敷的同期對照研究仍然比較少。另外就藥物濃度和溶劑的選擇、貼敷溫度、持續(xù)時間以及療程的要求尚無統(tǒng)一規(guī)范的要求，上述因素對中藥外敷治療下肢丹毒的療效的影響尚不明確，仍需要后續(xù)研究進一步驗證。

綜上所述，中藥外敷聯(lián)合抗生素治療下肢丹毒具有良好的療效，彌補單一抗生素治療的不足，但因納入樣本量不足及文獻質(zhì)量一般的原因，未來需要開展更多高質(zhì)量、多中心、大樣本，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT 進一步佐證。