呂 玲， 鄒 威， 陳曉明

侖伐替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，可以阻滯腫瘤細胞內(nèi)包括血管內(nèi)皮生長因子受體1-3、成纖維細胞生長因子受體1-4、血小板源性生長因子受體-α、干細胞生長因子受體以及轉(zhuǎn)染期間重排基因在內(nèi)的一系列調(diào)節(jié)因子，從而抑制腫瘤細胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，延長肝癌患者的生存時間［1］。Ⅲ期REFLEC臨床研究顯示，侖伐替尼治療晚期肝癌的客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）、總體生存時間（overall survival，OS）、無進展生存期（progression free survival，PFS）并不低于索拉非尼。目前國內(nèi)外一些指南已將侖伐替尼列為晚期肝癌的一線治療用藥。有研究表明，侖伐替尼對BCLC中期患者也顯示了較好的療效。近期，亞太原發(fā)性肝癌專家會議（APPLE）上提出BCLC中期HCC高腫瘤負荷的患者在TACE不適宜情況下，盡早進行系統(tǒng)治療可提高ORR［2］。本文就侖伐替尼治療晚肝癌的療效及其影響因素、聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療晚期肝癌的研究進展、與中期肝癌標準治療TACE之間的關(guān)系、治療期間病情進展的治療方法以及對于REFLECT試驗排除患者侖伐替尼的有效性和安全性等方面分別進行介紹。

1 侖伐替尼治療晚期肝癌的療效及其影響因素

1.1 侖伐替尼治療晚期肝癌的ORR

Ⅲ期REFLECT臨床研究顯示，侖伐替尼治療晚期肝癌的ORR按mRECIST、RECIST標準評價分別為40.6%和18.8%［3］。許多真實世界研究報道，根據(jù)mRECIST、RECIST評估標準侖伐替尼治療晚期肝癌的ORR分別為29.9%～53.5%和14%～25%［4-9］。有研究表明，基線時白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）指數(shù)評分1級、PS良好、Child-Pugh A級且Child-Pugh評分為5分（CP-5A）的患者具有較高的ORR［4，10-11］。另有研究顯示，在4周或8周時，患者口服侖伐替尼的相對劑量強度（relative dose intensity，RDI）與ORR、PFS和OS相關(guān)［12-15］。高RDI患者與良好肝功能、低腫瘤分期和初始治療時給予全劑量侖伐 替 尼 相 關(guān)［6，12，14-15］，但RDI作 為ORR相 關(guān) 的 顯 著預(yù)測因素價值還待進一步研究及驗證。

1.2 侖伐替尼治療晚期肝癌的PFS

Ⅲ期REFLECT臨床研究顯示，侖伐替尼治療晚期肝癌的中位PFS為7.3個月［3］。真實世界回顧性 研 究 為4.3～9.8個 月［4，7，16］。Hatanaka等［16］報 道BCLC中期、是否存在肝外轉(zhuǎn)移與PFS顯著相關(guān)。另一項研究顯示，CP-5A、腫瘤≥40 mm與PFS顯著相關(guān)［11］；而侖伐替尼治療期間不良反應(yīng)與低PFS相關(guān)，因此保持良好的肝功能、低腫瘤負荷以及治療期間及時處理不良反應(yīng)有助于延長PFS。Takahashi等［14］發(fā)現(xiàn)，8周時RDI≥75%的患者療效優(yōu)于RDI＜75%的患者。因此，良好肝功能、BCLC中期（或低腫瘤負荷）、維持較高RDI的患者有望獲得良好PFS。

1.3 侖伐替尼治療晚期肝癌的OS

Ⅲ期REFLECT臨床研究顯示，侖伐替尼治療晚期肝癌的中位OS為13.6個月［3］。真實世界回顧性研究為7.1～13.3個月［6-10］。改良ALBI（mALBI）2b級或3級、Child-Pugh B級、BCLC晚期和C反應(yīng)蛋白升高是影響OS的顯著不利因素［6，10，17］。Sasaki等［6］報道，在8周時侖伐替尼RDI較高（＞67%）的患者，在OS上明顯獲益。在以往的研究中，由于觀察時間較短，因此需要足夠的隨訪時間來進一步研究OS的預(yù)測因素。

2 侖伐替尼聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療晚期肝癌的研究進展

免疫檢查點抑制劑主要包括程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及其配體（programmed death ligand 1/2，PD-L1/2）、細胞毒性T淋巴細胞蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）等，它們通過抑制T細胞增殖或誘導T細胞凋亡的負性調(diào)控因子過表達，從而促進免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（tumor micro-environment，TME）形成。PD-1、PD-L1/2和CTLA-4抑制劑可以有效地產(chǎn)生抗腫瘤免疫效應(yīng)，從而較大程度拮抗腫瘤細胞免疫逃逸［18］。而侖伐替尼作為一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能拮抗血管生成，使腫瘤血管正常化，從而恢復(fù)肝癌TME抗腫瘤免疫力。一項研究侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期HCC的ⅠB期臨床試驗中納入了100例不可切除晚期肝癌患者，該研究結(jié)果顯示ORR為46%（mRECIST），中位PFS和OS分別為9.5個月和22個月［19］，表明二者聯(lián)合治療晚期HCC患者具有較好的協(xié)同作用。目前侖伐替尼（E7080/MK-7902）聯(lián)合帕博利珠單抗（MK-3745）對比侖伐替尼單藥治療晚期HCC的Ⅲ期臨床試驗正在進行中（NCT03713593）。

3 侖伐替尼在中期肝癌治療中的研究進展

TACE是BCLC中期肝癌患者的標準治療方法，然而，并非所有患者都能從TACE中獲益［20］。一項前瞻性觀察試驗（OPTIMIS試驗）顯示，在TACE抵抗的患者患者中，接受索拉非尼治療患者的OS優(yōu)于繼續(xù)TACE治療的患者，TACE抵抗患者選擇侖伐替尼、索拉非尼和繼續(xù)TACE治療的中位PFS分別為5.8、3.2和2.4個月［21-22］。Kudo等［23］報道，在超過up-to Seven標準的中期HCC患者中，侖伐替尼組比TACE組有更高的ORR、更長的PFS和OS；比較基線和治療結(jié)束時的ALBI評分，侖伐替尼組ALBI評分維持不變，而TACE組ALBI評分變差。AASLD共識聲明指出，當患者腫瘤負荷小且結(jié)節(jié)可超選擇性插管時，局部TACE仍可能是最佳治療方法；出現(xiàn)TACE不適宜時，推薦引入系統(tǒng)治療可提高患者的ORR［2］。對于腫瘤負荷巨大而不能切除的中期肝癌患者，TACE聯(lián)合靶向或/和免疫治療為未來治療的發(fā)展趨勢［24］。但后續(xù)侖伐替尼并沒有獲得TACE進展后治療推薦的循證支持，侖伐替尼在BCLC中期患者中有較高ORR，可能與抑制腫瘤新生血管生成，而在影像學上表現(xiàn)為腫瘤的強化減弱有關(guān)。

4 侖伐替尼治療期間病情進展后的治療

迄今為止，已有不少索拉非尼治療期間病情進展后的研究報道，而侖伐替尼治療期間病情進展后的研究鮮有報道。一項分析研究顯示，侖伐替尼治療期間病情進展的156例患者，接受其他抗腫瘤治療（包括索拉非尼、氟尿嘧啶和順鉑等）的OS優(yōu)于REFLECT研究中的OS（20.8個月比13.6個月）［25］。侖伐替尼治療期間病情進展后能夠接受其他抗腫瘤治療的關(guān)鍵因素為肝功能Child-Pugh A級和PS≤1；ALBI grade 1、mALBI grade 1 or 2a、Child-Pugh A是其預(yù)測因素［12-13，26-27］。 真實世界的研究表明，病情進展后靶向藥物的序貫治療可使患者生存獲益［28］。但目前涉及的樣本量較小，建立侖伐替尼耐藥后的后線治療，仍需進一步的研究。

5 對REFLECT研究中排除患者的療效和安全性分析

REFLECT研究中排除了既往系統(tǒng)治療、門靜脈主干侵犯、膽管侵犯、腫瘤占肝臟≥50%、Child-Pugh B級的患者［3］。因此，侖伐替尼對這些患者的治療效果仍不確定。Maruta等［7］報道，既往是否存在系統(tǒng)治療的患者ORR分別為35%和44%；Child-Pugh A級患者接受侖伐替尼一線治療以及二線或以上治療的患者中位PFS分別為5.2個月和4.8個月；高腫瘤負荷的患者（門靜脈主干和/或膽管侵犯或腫瘤占據(jù)肝臟≥50%）與低腫瘤負荷患者的ORR相同，PFS分別為3.9個月和5.3個月，兩者差異無統(tǒng)計學意義。Sho等［29］報道，符合REFLECT標準的患者與不符合REFLECT標準的患者其ORR和PFS差異無統(tǒng)計學意義（61.5%，10.3個月比48.3%，9.8個月）；其中，ORR和PFS在接受過靶向治療的患者和未接受過靶向治療的患者（44.4%，11.1個月比56.9%，9.1個月）、侵犯門靜脈主干與未侵犯門靜脈主干的患者（40.0%，5.6個月比54.3%，9.9個月）以及腫瘤負荷≥50%和＜50%的患者（33.3%，8.6個月比56.3%，9.9個月）差異均無統(tǒng)計學意義。以上2項研究均顯示，Child-Pugh B級與A級患者的療效無明顯差異。因此，侖伐替尼對REFLECT研究中排除的患者是有效的，由于是小樣本量研究，故需進一步驗證，而侖伐替尼作為二線及以上治療效果可能并不遜于一線治療效果。

6 小結(jié)

侖伐替尼治療BCLC中晚期HCC患者具有較好的治療反應(yīng)，良好的肝功能、低腫瘤負荷以及不良反應(yīng)的合理管理是取得療效的關(guān)鍵因素。侖伐替尼聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療晚期HCC能發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效果，具有較好的有效性和安全性。對于超出up-to Seven標準的BCLC中期HCC患者，侖伐替尼也顯示了較好的療效，且能更好維持肝功能；TACE不適宜的患者盡早引入系統(tǒng)治療能獲得更高ORR；侖伐替尼聯(lián)合TACE序貫治療或為治療中期HCC的有效方法。侖伐替尼耐藥之后的有效治療方法仍有待確定，靶向藥物的序貫治療或使患者生存獲益。另外對于Ⅲ期臨床研究（REFLECT）排除的患者，侖伐替尼有較好的療效且安全性良好。