賈俊磊

摘要：急性呼吸窘迫綜合征（ ARDS） ，是致使急性呼吸衰竭乃至多器官衰竭的一個重要因素。其發(fā)病急，病情重且死亡率高，加速了危重病人的死亡。本文主要對近年來ARDS的發(fā)病機制做一綜述，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：急性呼吸窘迫綜合征;發(fā)病機制;綜述文獻

一、概述

急性呼吸窘迫綜合征是各種致病因素導(dǎo)致的肺泡上皮細胞及毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，肺微血管通透性增加，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫及肺透明膜形成，從而產(chǎn)生急性低氧性肺功能不全。臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫、頑固性低氧血癥、發(fā)紺和彌漫性濕啰音。在臨床上， ARDS 的診斷主要是根據(jù)動脈血氣分析和影像學(xué)表現(xiàn)。

二、機制

ARDS發(fā)病的核心理論是急性炎癥反應(yīng)加重了肺泡上皮或血管內(nèi)皮細胞的損傷，使其通透性增加，從而導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的水腫液進入肺泡，最終呼吸衰竭。血管的通透性的增加將最終導(dǎo)致ALI進展為ARDS和最終的纖維化。以下為ALI / ARDS發(fā)生的主要機制。

1炎癥反應(yīng)的失衡

1.1 直接影響：多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活，并呈現(xiàn)級聯(lián)放大效應(yīng)，引起炎癥性損傷。其過程如下：在各種損傷因素的刺激下，引起相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子活化，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)基因的表達，炎性介質(zhì)繼而誘發(fā)多形核白細胞和肺泡巨噬細胞等多種炎癥細胞聚集、激活并釋放多種炎性細胞因子、趨化因子和其他細胞毒性物質(zhì)等，造成肺組織細胞損傷。

相關(guān)通路有NF-κB信號通路、Toll 樣受體信號通路、 p38 絲裂霉素原活化蛋白激酶信號通路、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)-轉(zhuǎn)錄活化因子-3 信號通路等。

1.2繼發(fā)影響：肺部的感染與炎癥的擴散可能會導(dǎo)致系統(tǒng)性感染和全身炎性反應(yīng)綜合征。因此，大多數(shù)難治性 ARDS 患者的死亡原因并非只是單純的呼吸衰竭，而是多器官衰竭或者膿毒癥。

1.3一些炎癥介質(zhì)在ARDS中具有特殊作用。

白細胞介素-8（ IL-8） ，作為一種重要的炎癥介質(zhì)和促炎因子，不僅能誘導(dǎo)和激活中性粒細胞，導(dǎo)致氧自由基、蛋白酶和炎癥介質(zhì)的釋放，還在細胞分裂、免疫功能的調(diào)節(jié)上發(fā)揮作用。

TNF-α有促炎和調(diào)節(jié)免疫的作用，通過促進血管內(nèi)皮黏附分子的表達，刺激巨噬細胞活化和遷移，并可參與肺泡-毛細血管屏障的損傷。

此外，IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18等也在ARDS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。

2.血栓形成

在ALI和ARDS中，在凝血、抗凝與纖溶之間出現(xiàn)了顯著的不平衡。肺泡和肺間質(zhì)中凝血活動增強及纖溶活動減弱，這與組織因子活化，蛋白C 活性下降， 1型纖溶酶原激活抑制劑（PAI-1）水平增高有關(guān)。血栓的出現(xiàn)加速了疾病的發(fā)展，并能引起相關(guān)并發(fā)癥。

血小板的分泌代謝產(chǎn)物如IL-1和血栓素A2 ，使中性粒細胞的殺菌活性提高，促進中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)的形成。

3.肺泡上皮與血管內(nèi)皮的損傷

3.1肺泡-毛細血管屏障通透性增加。屏障破壞，大量富含蛋白質(zhì)的水腫液進入肺泡腔及肺間質(zhì)，引起肺泡充盈及肺水腫，妨礙氣體交換，進而肺功能衰竭。

在保證肺泡—毛細血管屏障的完整性中，致密蛋白起著不可或缺的作用。它是氧化應(yīng)激的靶標，病原體、炎癥介質(zhì)、缺氧、有害氣體及煙霧等會刺激它，導(dǎo)致氧化還原失衡伴隨活性氧的過度產(chǎn)生，進而損害肺泡—毛細血管屏障功能。

3.2肺泡上皮功能損壞。 肺泡液清除是肺泡上皮的一項重要功能，快速清除肺泡液與改善ARDS患者的臨床結(jié)果有關(guān)。

3.3肺血管內(nèi)皮功能受損。完整的肺血管內(nèi)皮功能主要有以下五方面：能調(diào)節(jié)肺泡的通透性;對毛細血管內(nèi)膜的修復(fù)及重塑有重要意義;合成與釋放血管活性物質(zhì)前列環(huán)素（PGI2）和NO來調(diào)節(jié)血栓形成;合成和釋放炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1β、IL-8等。

4.凋亡、壞死和纖維化

4.1 細胞壞死和凋亡調(diào)節(jié)了 ARDS中炎癥的發(fā)生、微血栓的形成以及生物化學(xué)改變。

4.2 凋亡通路的調(diào)節(jié)失衡可能在ARDS發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，研究證實ARDS中存在肺泡上皮、內(nèi)皮細胞凋亡增強和中性粒細胞凋亡延遲的現(xiàn)象。肺泡上皮和內(nèi)皮細胞凋亡增強會損傷肺泡—毛細血管屏障，加速疾病的進展。而肺內(nèi)中性粒細胞以及巨噬細胞的凋亡延遲，炎性細胞作用時間增長、作用加強，加重炎性反應(yīng)。

4.3 部分 ARDS患者可發(fā)展為肺纖維化，嚴重影響肺的結(jié)構(gòu)與功能。其原因是肺泡的過度損傷通過一系列反應(yīng)激活了體內(nèi)的增殖修復(fù)體系，最終肺的順應(yīng)性下降。

5. 水通道蛋白與肺損傷

肺損傷后，肺水腫是其主要病理特點。同時多數(shù)研究證實，水通道蛋白數(shù)量的減少及其活性降低在絕大多數(shù)ARDS中均存在。

水通道蛋白（AQPs）是一種介導(dǎo)水分子在細胞內(nèi)外跨膜轉(zhuǎn)運的跨膜蛋白家族，其功能是維持細胞內(nèi)外水平衡。肺組織中存在AQP 1、3、4、5、8、9這六種AQPs，它們在肺內(nèi)的分布呈現(xiàn)特異性，其中AQP1主要轉(zhuǎn)運肺間質(zhì)內(nèi)液體，與消除肺水腫有關(guān);AQP5主要在肺泡I型上皮細胞水分子的轉(zhuǎn)運中發(fā)揮作用，關(guān)系著肺泡腔內(nèi)液體的重吸收。

三、總結(jié)

隨著對干細胞多向分化潛能的深入研究，發(fā)現(xiàn)干細胞治療是一個具有前景的新的治療方法：通過內(nèi)源的、外源的肺干細胞甚至經(jīng)過基因修飾的干細胞可使肺組織再生和修復(fù)?；贏RDS中特征性miRNA的改變，人們有望從miRNA水平進行干預(yù)、治療或預(yù)后的判斷。

近年來，國內(nèi)外科研人員及醫(yī)學(xué)工作者采用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和遺傳學(xué)等方法對ARDS發(fā)病機制進行研究，但目前的成果還不足以完全解釋其發(fā)病，人們需要更深入地探索，從而為ARDS的臨床治療及藥物研發(fā)提供理論依據(jù)和信息參考。

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