丁 琦 阿布都沙拉木·阿布都熱衣木 沈玉國(guó) 劉 濤 胡曉靈△

糖尿病的并發(fā)癥種類繁多，包括酸中毒導(dǎo)致的急性并發(fā)癥、大血管病變所致動(dòng)脈粥樣硬化以及微血管導(dǎo)致的慢性并發(fā)癥(腎臟病變、眼底病變、神經(jīng)病變)，而糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)為最常見(jiàn)的并發(fā)癥，在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生中可占85%[1]，其預(yù)后較差，后期生活質(zhì)量低。糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，大多與晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積和多元醇途徑、蛋白激酶C途徑、己糖胺途徑3條通路相關(guān)，而高糖環(huán)境下的氧化應(yīng)激反應(yīng)又是上述機(jī)制的導(dǎo)火索[2]，因此抗氧化應(yīng)激治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的核心靶點(diǎn)。導(dǎo)師胡曉靈主任研制的復(fù)方芪鷹顆粒在臨床上取得了滿意的效果[3-5]，但具體作用機(jī)制仍不十分清楚?；诖?，本研究從氧化應(yīng)激的角度，探討復(fù)方芪鷹顆粒治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月—2021年1月在新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科及老年病科明確診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變患者(中醫(yī)辨證為氣陰兩虛兼血瘀證)65例，采用隨機(jī)信封方法將其分為治療組(32例)與對(duì)照組(33例)。此項(xiàng)研究經(jīng)過(guò)院內(nèi)倫理委員會(huì)同意(倫理號(hào)：2019XE0119-1)。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者性別、年齡、DM病程比較 (例，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)所有患者均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且符合《糖尿病周圍神經(jīng)病基層診治管理專家指導(dǎo)意見(jiàn)(2019年)》[7]中所提出的糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)所有患者均符合《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[8]中辨證分型中氣虛血瘀證和/或陰虛血瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～85歲；③患者知情且簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并嚴(yán)重心腦肝腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病、遺傳病、嚴(yán)重外傷、感染性疾病、精神病、皮膚病等疾病的患者；②未按規(guī)定治療或資料不全等影響療效或安全性判斷者；③不同意按隨機(jī)序列進(jìn)行治療的患者。

1.5 治療方法告知所有納入研究的患者：飲食控制，保持適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，保持原有降糖西藥品種和劑量不變。治療組在原有治療的基礎(chǔ)上，口服復(fù)方芪鷹顆粒(新疆奇康制藥，藥品批次：200148)，每次1包(7.5 g/包)，3次/d；對(duì)照組則在原有治療的基礎(chǔ)上，口服依帕司他片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050893)，每次50 mg，3次/d。2組皆連續(xù)治療12周。

1.6 觀察指標(biāo)①主要觀察指標(biāo)：氧化應(yīng)激指標(biāo)：超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷酸(8-OHdG)(檢測(cè)方法按照試劑盒說(shuō)明操作)；②次要觀察指標(biāo)：中醫(yī)癥狀積分、空腹血糖、糖化血紅蛋白、肌電圖。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)癥狀積分采用視覺(jué)模擬評(píng)分系統(tǒng)(VAS)；采用尼莫地平法，VAS下降率：(治療前-治療后)評(píng)分/治療前評(píng)分×100%，基本緩解：評(píng)分下降≥80%；顯效：評(píng)分下降≥50%且<80%；有效：評(píng)分下降≥20%且<50%；無(wú)效：評(píng)分下降<20%或評(píng)分上升。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法資料統(tǒng)計(jì)采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者采用t檢驗(yàn)或方差分析，不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效2組總有效率經(jīng)卡方檢驗(yàn)：治療組總有效率高于對(duì)照組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示2組療效相當(dāng)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床療效比較 (例，%)

2.2 中醫(yī)癥狀積分2組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)的中醫(yī)癥狀積分不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=98.940，P<0.05)；在不考慮測(cè)量時(shí)間的情況下，2組中醫(yī)癥狀積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=0.015，P>0.05)；2組治療與時(shí)間不存在交互作用(F交互=0.691，P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)癥狀積分比較 (例，

2.3 空腹血糖(FBG)及糖化血紅蛋白(HbAlc)2組治療后均可明顯降低患者HbAlc水平，2組組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且組間比較顯示治療組HbAlc水平下降明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；但2組治療對(duì)FBG均無(wú)影響。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后FBG、HbAlc比較 (例，

2.4 神經(jīng)傳導(dǎo)速度2組經(jīng)治療神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但不同的是：復(fù)方芪鷹顆粒組以加快下肢感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度為主、依帕司他組則以加快下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)為主；但2組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 (例，

2.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)2組治療后SOD的含量均較治療前升高、而MDA、8-OHdG的含量均較治療前降低，組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者治療前后SOD、MDA及8-OHdG比較 (例，

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況2組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與機(jī)體糖脂代謝紊亂、血管微循環(huán)障礙、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激及免疫介導(dǎo)和遺傳因素均有密切關(guān)系，而氧化應(yīng)激在其中起到最為重要的作用[9]。氧化應(yīng)激既可導(dǎo)致或加重糖脂代謝紊亂，又能損害血管及神經(jīng)。正常機(jī)體中氧化與抗氧化應(yīng)處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)二者失衡，機(jī)體偏于氧化狀態(tài)時(shí)即為氧化應(yīng)激。高糖環(huán)境中氧化應(yīng)激產(chǎn)生過(guò)多的氧化產(chǎn)物攻擊神經(jīng)細(xì)胞則導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生[10]。 SOD是人體抗氧化系統(tǒng)中重要的抗氧化酶，能有效地清除體內(nèi)的氧自由基，減輕機(jī)體氧化水平，可直接反映機(jī)體的抗氧化能力，常作為機(jī)體抗氧化能力的研究指標(biāo)[11]；MDA作為脂質(zhì)過(guò)氧化的最終產(chǎn)物，可以間接提示細(xì)胞過(guò)氧化的損傷程度[12]； 8-OHdG是活性氧自由基攻擊DNA后產(chǎn)生的氧化性加和物，可以用來(lái)作為直接反映機(jī)體氧化受損程度的指標(biāo)[13]。

糖尿病周圍神經(jīng)病變屬于中醫(yī)消渴類病癥，中醫(yī)根據(jù)其臨床表現(xiàn)不同可歸屬于“痹證”“痿病”等。胡曉靈主任醫(yī)師經(jīng)過(guò)二十多年的臨床經(jīng)驗(yàn)及研究認(rèn)為糖尿病周圍神經(jīng)病變病機(jī)為氣陰本虛、痰瘀阻絡(luò)、風(fēng)伏絡(luò)脈，故以益氣養(yǎng)陰、祛瘀化痰、疏風(fēng)通絡(luò)為治法，研制出復(fù)方芪鷹顆粒，該藥為新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，藥物組成包括黃芪、黃精、丹參、蟬蛻、鷹嘴豆。前期臨床試驗(yàn)表明[3-5]復(fù)方芪鷹顆粒具有降低血同型半胱氨酸、提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示該藥[14-16]可以增加Na+-K+-ATP酶的活性改善微循環(huán)、提高熱休克蛋白Hsp70水平促進(jìn)損傷神經(jīng)修復(fù)、抑制PI3K/Akt信號(hào)通路減輕炎癥反應(yīng)。

本研究顯示復(fù)方芪鷹顆粒能夠提高增加SOD的含量、減少M(fèi)DA和8-OHdG的含量以加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變患者臨床癥狀，與依帕司他臨床療效相當(dāng)。依帕司他作為醛糖還原酶抑制劑，既往亦有臨床研究證實(shí)[17，18]該藥可通過(guò)提高SOD的含量、降低MDA和8-OHdG的含量起到加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度。再次證明了復(fù)方芪鷹顆粒對(duì)于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效值得肯定，這同時(shí)也體現(xiàn)了中醫(yī)藥能夠多靶點(diǎn)、多途徑地改善患者病情的特點(diǎn)。

綜上所述，復(fù)方芪鷹顆粒有可能是通過(guò)抑制機(jī)體氧化應(yīng)激加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，明顯改善臨床癥狀，療效確切且安全。因此，在今后糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床治療中該制劑值得積極推廣應(yīng)用。