李春麗，單 玲，李洪華，趙偉燕，賈飛勇

吉林大學(xué)第一醫(yī)院發(fā)育行為兒科（中國長春 130021）

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder,ASD）是一類起病于兒童早期，以持續(xù)的社會交往、交流障礙，狹窄興趣，重復(fù)、刻板行為為主要特征的神經(jīng)發(fā)育障礙［1-2］。近年來，ASD的患病率急劇上升，已由1975年的1/5 000升高至2020年的1/54［3］。隨著ASD患病率的增高，與ASD相關(guān)的部分觀點較之前有了很大改變［4］，對ASD異質(zhì)性的關(guān)注越來越多［5］。年齡、性別、發(fā)育水平等的差異都是造成ASD異質(zhì)性的重要原因［6-8］,其中發(fā)育水平因與ASD預(yù)后相關(guān)，因而受關(guān)注程度更高［8-9］。目前已有的關(guān)于ASD癥狀、發(fā)育水平及年齡的研究，大多關(guān)注隨著時間的推移ASD癥狀的嚴(yán)重程度及發(fā)育水平的變化［10-11］，探討不同初診年齡ASD患兒癥狀及發(fā)育商（developmental quotient, DQ）特征的研究較為少見。

因此，本研究通過對首次診斷年齡（簡稱“首診年齡”）不同的ASD兒童癥狀及發(fā)育水平的橫斷面研究，探討ASD癥狀嚴(yán)重程度與發(fā)育水平的關(guān)系，以期為ASD兒童的早期篩查、診斷與干預(yù)提供理論指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 對象和分組

以2016年5月—2019年5月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院發(fā)育行為兒科門診首次診斷為ASD的503例兒童作為研究對象。其中，首診年齡小于3歲（≤3歲組）兒童272例，男215例，女57例，男女構(gòu)成比為3.71；首診年齡大于3歲（＞ 3歲組）兒童231例，男185例，女46例，男女構(gòu)成比為41。

入選標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（ 第5版 ）》［ Diagnostic and statistical manual of mental disorders（5th Edition）, DSM-5］中 ASD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 年齡2～6歲；③ 未經(jīng)系統(tǒng)干預(yù)；④ 排除單純精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、脆性X染色體綜合征、雷特綜合征、遺傳代謝性疾病及器質(zhì)性神經(jīng)精神障礙；⑤ 患兒父母同意參與此研究，自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：20170107）。

1.2 評估工具

采用孤獨癥行為評定量表（autism behavior checklist, ABC）和兒童期孤獨癥評定量表（childhood autism rating scale, CARS）進行ASD癥狀嚴(yán)重程度的評估。采用中文版格塞爾發(fā)育量表（Gesell developmental schedule, GDS）進行發(fā)育水平評估。

1.2.1 ABC 該量表由Krug等于1978年編制，用于18個月以上兒童孤獨癥癥狀的評估。量表共包含57個項目，評估ASD兒童感覺、交往、軀體運動、語言、生活自理5個方面的癥狀，每個條目按其在量表中負(fù)荷大小分別給予1～4分不等的分?jǐn)?shù)。各項分?jǐn)?shù)相加構(gòu)成量表總分，總分越高提示ASD癥狀越重；總分 ＜ 53分為陰性，53分≤總分 ＜ 68分為可疑，總分≥68分為可確診［12］。

1.2.2 CARS 由Schopler等于1980年編制，適用于2歲以上ASD兒童人際關(guān)系、情感反應(yīng)、語言、行為、感知覺等方面癥狀的評定。量表由15個項目組成，每項按照1～4分進行評分：總分 ＜ 30分，無ASD；30～36分，輕中度ASD；37～60分且至少有 5 項評分 ＞ 3 分，重度 ASD［12］。

1.2.3 GDS 由北京婦幼保健院于1985年修訂漢化，適用于生后16 d～6歲兒童的發(fā)育評估，包含適應(yīng)性、粗大運動、精細(xì)運動、言語、個人-社交5個能區(qū)能力的評估。結(jié)果以DQ表示：DQ≥86分為正常水平，76～85分為邊緣水平，55～75分為輕度發(fā)育遲緩，40～54分為中度發(fā)育遲緩，25～39分為重度發(fā)育遲緩， ＜ 25為極重度發(fā)育遲緩［13］。

1.3 評估實施

本研究中所有評估由具有評估資質(zhì)的固定專業(yè)人員實施。ABC由患兒父母或者與其共同生活達(dá)2周以上的人員提供信息；CARS由專業(yè)人員評定；GDS評估過程中操作人員使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)語，嚴(yán)格按照操作程序獲得測試結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。定量資料根據(jù)正態(tài)分布情況以±s±s或中位數(shù)（四分位數(shù)間距） ［M（P25，P75）］表示，定性資料以例數(shù)和百分比表示。2組癥狀和DQ的比較，以及DQ分布狀況的比較，采用Mann-Whitney U檢驗；DQ與ASD癥狀的相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)法。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡ASD兒童癥狀及DDQQ比較

2組ABC總分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）；CARS總分，≤3歲組高于 ＞ 3歲組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。GDS 評估結(jié)果顯示，2組間適應(yīng)性、大運動、精細(xì)運動、語言和個人-社交5個能區(qū)DQ的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。詳見表1。

表1 不同年齡ASD兒童癥狀及DQ比較

2.2 不同年齡ASD兒童 DQ分布情況

≤3歲組GDS各能區(qū)發(fā)育遲緩分布：大運動157例（57.7%），個人-社交259例（95.2%），語言263例（96.6%），精細(xì)運動193例（70.9%），適應(yīng)性233例（85.6%）； ＞ 3歲組各能區(qū)發(fā)育遲緩分布：大運動 150例（64.9%），個人-社交218例（94.3%）,語言221例（95.6%）, 精細(xì)運動181例（78.3%），適應(yīng)性202例（87.4%）。2組兒童在GDS適應(yīng)性、大運動、精細(xì)運動和語言能區(qū)DQ分布的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），個人-社交能區(qū)DQ分布的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U = 2.392, P = 0.0170）。詳見表2。

表2 不同年齡ASD兒童GDS個人-社交能區(qū)DQ分布情況n（%）

2.3 ASD癥狀與DQ的相關(guān)性

① 總體情況：CARS總分與GDS適應(yīng)性及語言能區(qū)DQ呈負(fù)相關(guān)（P ＜ 0.05），與GDS其他能區(qū)DQ無相關(guān)性；ABC總分與GDS各能區(qū)DQ均無相關(guān)性。詳見表3。② ≤3歲組：ABC總分與GDS適應(yīng)性DQ呈負(fù)相關(guān)（P ＜ 0.05），與其他能區(qū)DQ無相關(guān)性；CARS總分與GDS各能區(qū)DQ均無相關(guān)性。詳見表4。③ ＞ 3歲組：CARS總分與GDS語言能區(qū)DQ呈負(fù)相關(guān)（P ＜ 0.05），與其他能區(qū)DQ無相關(guān)性；ABC總分與GDS各能區(qū)DQ均無相關(guān)性。詳見表5。

表3 ABC和CARS總分與DQ相關(guān)性的總體分析結(jié)果

表4 ≤3歲組ABC和CARS總分 與DQ相關(guān)性的分析結(jié)果

表5 ＞ 3歲組ABC和CARS總分 與DQ相關(guān)性的分析結(jié)果

3 討論

ASD早期診斷、治療對于改善預(yù)后、提高患兒功能水平至關(guān)重要。即使目前ASD首診年齡在逐漸減小［14］，但仍有相當(dāng)一部分兒童直到上學(xué)后才被診斷或治療［15］。ASD兒童的首診年齡受眾多因素影響，其中較輕的ASD癥狀、較低的家庭社會經(jīng)濟地位及父母對ASD關(guān)注不夠與ASD診斷延遲的相關(guān)性最大［16］。黎文倩等［17］對中國1 691例ASD患兒的研究發(fā)現(xiàn)，除ASD癥狀嚴(yán)重程度外，居住地區(qū)和父母文化程度也與首診年齡有關(guān)。Zwaigenbaum等［10］對381例ASD患兒同胞兄弟姐妹在18個月、24個月和3歲時進行了ASD癥狀、發(fā)育水平及適應(yīng)性功能的隨訪評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)直到3歲才被診斷為ASD的兒童，其癥狀比在小年齡段即被診斷為ASD的兒童輕。美國疾病控制及預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention,CDC）對11個州2010、2012及2014年4歲和8歲ASD兒童進行的對比研究發(fā)現(xiàn)，4歲組ASD兒童具有更嚴(yán)重的ASD癥狀［18］。本研究中首診年齡 ＞ 3歲兒童的ASD癥狀較首診年齡≤3歲兒童輕，與上述研究結(jié)果一致。癥狀輕微ASD患兒的首診年齡大，提示人們對于ASD異質(zhì)性的認(rèn)識不足，應(yīng)繼續(xù)加大對ASD的科普宣傳力度，增強人們對癥狀輕微ASD的認(rèn)識，盡可能使ASD的首診年齡提前，以利于早期治療。

發(fā)育水平差異是造成ASD異質(zhì)性的重要原因，并對判斷ASD預(yù)后有輔助作用［11］，發(fā)育水平評估已經(jīng)成為ASD評價中的重要環(huán)節(jié)。本課題組前期一項針對139名ASD患兒發(fā)育水平的橫斷面研究［19］表明，初診時合并大運動發(fā)育落后的比例為29.5%，個人-社交發(fā)育落后的比例為57.6%, 語言發(fā)育落后的比例為75.5%, 精細(xì)運動落后及適應(yīng)性能力落后的比例均為56.1%,其中68.3%的兒童存在2種或2種以上能區(qū)的發(fā)育落后。既往針對ASD整體發(fā)育水平變化的研究相對少，多集中在研究某項技能的變化情況，如適應(yīng)性、認(rèn)知情況的縱向變化情況［20-21］，且上述研究結(jié)果可能受到治療因素的干擾。Mouga 等［11］雖對205名ASD兒童進行了跟蹤隨訪，在學(xué)齡前期（平均年齡4歲）及學(xué)齡期（平均年齡7歲）分別進行了格里菲斯（Griffiths）發(fā)育評估量表測試，發(fā)現(xiàn)只有在學(xué)齡前期表現(xiàn)能區(qū)DQ高于73.5分的ASD兒童在學(xué)齡期才會獲得相對較好的語言能力，但其未探討不同年齡ASD兒童發(fā)育水平的變化情況。美國CDC的研究雖然對比了4歲和8歲ASD兒童特征，但在發(fā)育水平方面僅對認(rèn)知情況的差異進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4歲組ASD兒童的認(rèn)知損傷更大［18］。本研究對2個首診年齡組ASD兒童粗大運動、精細(xì)運動、語言、適應(yīng)性、個人-社交的發(fā)育水平分布情況均進行了對比研究，并排除了治療因素對ASD發(fā)育水平的影響。結(jié)果表明，首診年齡大的ASD患兒個人-社交能力的受損更明顯，而2組間其他能力受損程度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。個人-社交是測試兒童應(yīng)人能力及自理能力的水平，是兒童對現(xiàn)實社會文化的個人反應(yīng)［22］。此能區(qū)代表ASD兒童的核心癥狀，也是ASD干預(yù)治療的重點內(nèi)容。目前有研究結(jié)果顯示，雖然隨著年齡的增長，ASD兒童語言、認(rèn)知等發(fā)育水平較前好轉(zhuǎn)，但社交障礙仍然明顯［7,23］。Hyun等［23］追蹤了149名ASD兒童14～36個月的癥狀變化軌跡，發(fā)現(xiàn)雖然語言及非語言交流在這些兒童中有所改善，但社交能力并未改善甚至部分兒童出現(xiàn)退步。Bradshaw等［7］的研究也發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，ASD兒童的認(rèn)知能力有所提高，但日常生活能力及社交能力并沒有改善。 本研究結(jié)果亦表明，雖首診年齡大的ASD兒童癥狀輕，但個人-社交能力受損反而更明顯，提示應(yīng)將社交技能作為ASD干預(yù)治療的重點，同時為了獲得更好的發(fā)展結(jié)局，應(yīng)盡可能在生命早期進行干預(yù)。

ASD癥狀與發(fā)育水平關(guān)系研究的結(jié)論不一。適應(yīng)性及語言能力因在判斷ASD預(yù)后方面具有重要意義，因而研究較多。Ben-Itzchak等［9］的研究結(jié)果顯示，兒童時期較好的適應(yīng)性技能與青少年時期較好的認(rèn)知能力、適應(yīng)能力以及較輕的自閉癥癥狀相關(guān)。Charman等［24］針對歐洲4個國家437名兒童及成人ASD患者的多中心研究結(jié)果顯示，ASD癥狀越重智商越低。但是部分學(xué)者［25-26］的研究認(rèn)為，適應(yīng)性技能的改善與ASD癥狀的嚴(yán)重程度無關(guān)。Zwaigenbaum等［10］及Mouga等［11］的研究結(jié)果均表明，語言能力好的ASD患兒癥狀較輕、首診年齡較大。本研究結(jié)果顯示，適應(yīng)性和語言發(fā)育水平越差，ASD癥狀越重，與前述大部分學(xué)者的研究結(jié)果一致。但進一步的研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡ASD兒童癥狀嚴(yán)重程度與GDS不同能區(qū)發(fā)育水平的相關(guān)性不同。在≤3歲組，ASD癥狀與GDS適應(yīng)性能區(qū)DQ呈負(fù)相關(guān)；在 ＞ 3歲組，ASD癥狀與GDS語言能區(qū)DQ呈負(fù)相關(guān)。提示我們在ASD的早期干預(yù)治療中要綜合考慮患兒年齡和發(fā)育水平，給予更加針對性的治療。除關(guān)注社交能力的改善外，3歲以前應(yīng)注意加大適應(yīng)性能力的改善，3歲以后應(yīng)注意語言能力的干預(yù)，以期能夠更大程度地改善ASD癥狀和預(yù)后。

綜上所述，ASD癥狀輕的患兒，首診年齡相對較大；不同年齡ASD患兒其癥狀嚴(yán)重程度與發(fā)育水平的相關(guān)性不同，應(yīng)結(jié)合ASD患兒的年齡和發(fā)育水平進行針對性干預(yù)治療。