李 妍，李 紅，王 艷

冠心病是指由冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動脈狹窄或閉塞，從而引起心肌缺血、缺氧的一類心臟疾病。冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展到一定程度影響心肌供氧，即出現(xiàn)心絞痛，主要臨床表現(xiàn)為胸悶、胸痛、心慌等[1]。冠心病心絞痛發(fā)病率逐年升高，輕者反復(fù)發(fā)作，重者引發(fā)急性心肌梗死或猝死，嚴(yán)重危害病人生命安全[2]。目前，西醫(yī)治療冠心病心絞痛以緩解心肌缺血缺氧狀態(tài)，改善預(yù)后轉(zhuǎn)歸為主，包括降脂、降壓、干預(yù)生活方式，預(yù)防心肌梗死等[3]。中醫(yī)學(xué)將冠心病心絞痛歸于“胸痹”“真心痛”等范疇，其發(fā)生與氣虛痰瘀弊阻心脈有關(guān)，故治療應(yīng)針對氣滯血瘀[4]。潤肺解毒湯為我院自擬湯劑，由黃芪、丹參、紅花、桃仁、當(dāng)歸、川芎、赤芍、三七、川楝子、延胡索和炙甘草組成，具有活血益氣、化瘀止痛、解毒通脈之功效[5]。妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)是一種產(chǎn)生于冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊中的金屬螯合蛋白酶，有研究認(rèn)為其與冠心病病變程度獨(dú)立相關(guān)[6]。血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)是一種血小板細(xì)胞骨架蛋白，可與Profilin、Vinculin、Zyxin等蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)血小板聚集、T細(xì)胞遷移、細(xì)胞間黏附、細(xì)胞運(yùn)動及形態(tài)改變等[7]。有研究顯示，VASP表達(dá)水平與血小板活性，血小板聚集程度，血管內(nèi)皮細(xì)胞及脂肪細(xì)胞表型變化密切相關(guān)[8]，從而影響冠狀動脈粥樣硬化形成和進(jìn)展，可作為評價(jià)冠心病心絞痛病情變化的重要指標(biāo)。本研究應(yīng)用自擬潤肺解毒湯加減輔助常規(guī)西醫(yī)治療冠心病心絞痛(氣滯血瘀證)，觀察臨床療效及其對血清PAPP-A和VASP表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年6月—2019年12月我院收治的120例冠心病心絞痛病人。采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對照組和觀察組。對照組60例，男41例(68.33%)，女19例(31.67%)；年齡(63.14±3.23)歲；體質(zhì)指數(shù)(22.87±1.56)kg/m2；病程(12.14±3.22)年；心絞痛分級：Ⅰ級16例，Ⅱ級36例，Ⅲ級8例；并發(fā)癥：糖尿病12例，高血壓37例，腦卒中10例。觀察組60例，男43例(71.67%)，女17例(28.33%)；年齡(62.92±3.11)歲；體質(zhì)指數(shù)(22.74±1.55)kg/m2；病程(11.89±3.15)年；心絞痛分級：Ⅰ級17例，Ⅱ級34例，Ⅲ級9例；并發(fā)癥：糖尿病14例，高血壓36例，腦卒中9例。兩組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過，所有病人均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會制定的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療指南》[9]和加拿大心血管學(xué)會(Canadian Cardiovascular Society，CCS)制定的心絞痛嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)[10]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，辨證為氣滯血瘀證，主癥為胸悶胸痛、胸肋脹滿，次癥為心悸氣短、唇舌紫暗、神倦乏力、脈澀或弱。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；CCS心絞痛分級Ⅰ～Ⅲ級；年齡40～75歲；靜息12導(dǎo)聯(lián)心電圖呈明顯的心肌缺血；每周心絞痛發(fā)作≥2次，且舌下含服硝酸甘油或休息可緩解。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 病人入組前6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生重度心律失常、急性心肌梗死或其他心臟疾??；應(yīng)用心臟起搏器；血壓≥180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；嚴(yán)重肝腎功能不全；伴有免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。粣盒阅[瘤病人；對本研究治療藥物過敏。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予調(diào)節(jié)血脂、抗血小板、β受體阻滯劑等藥物治療，常用藥物包括阿司匹林腸溶片(Bayer S.p.A.生產(chǎn)，規(guī)格：每片100 mg，國藥準(zhǔn)字J20130078)100 mg，每日1次口服；氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie生產(chǎn)，規(guī)格：每片75 mg，國藥準(zhǔn)字J20180029)75 mg，每日1次口服；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片20 mg，國藥準(zhǔn)字J20070060)20 mg，每晚1次口服；琥珀酸美托洛爾緩釋片(AstraZeneca AB生產(chǎn)，規(guī)格：每片47.5 mg，國藥準(zhǔn)字J20150044)95 mg，每日1次口服。若病人合并高血壓、糖尿病等，給予降壓、降糖治療。若存在心絞痛發(fā)作，病人臥床休息，舌下含服硝酸甘油片(北京益民藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片0.5 mg，國藥準(zhǔn)字H11021022)0.5 mg，共治療1個(gè)月。

1.3.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上給予潤肺解毒湯治療，組方：黃芪30 g，丹參30 g，紅花15 g，桃仁15 g，當(dāng)歸15 g，川芎15 g，赤芍15 g，三七15 g，川楝子15 g，延胡索20 g，炙甘草10 g。根據(jù)病人情況化裁，若陽虛加附子10 g；若陰虛加麥冬15 g、百合15 g；若腎虛加山茱萸20 g。將以上飲片加水煎服，每日1劑，分早晚2次口服，共治療1個(gè)月。

1.4 臨床療效評定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對主癥和次癥進(jìn)行積分，其中主癥根據(jù)嚴(yán)重程度由輕到重依次計(jì)0分、2分、4分、6分，次癥根據(jù)嚴(yán)重程度由輕到重依次計(jì)0分、1分、2分、3分，并按公式計(jì)算療效指數(shù)：療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評定兩組臨床療效，顯效：病人主癥、次癥改善，療效指數(shù)≥70%；有效：病人主癥、次癥部分改善，療效指數(shù)30%～69%；無效：病人主癥、次癥無明顯改善，療效指數(shù)<30%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)主癥積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對主癥(胸悶、胸痛)進(jìn)行評定，根據(jù)嚴(yán)重程度由輕到重依次計(jì)0分、2分、4分、6分，比較治療前后兩組中醫(yī)主癥積分。

1.5.2 血液流變學(xué)指標(biāo) 分別于治療前后抽取病人空腹外周靜脈血5 mL，肝素抗凝，采用全自動血液流變學(xué)檢測儀(重慶維多大學(xué)儀器廠生產(chǎn)，型號：FASCO-3010B)測定血液流變學(xué)指標(biāo)，包括全血高切黏度、全血低切黏度、血小板聚集率和紅細(xì)胞聚集指數(shù)。

1.5.3 心電圖 分別于治療前后對所有病人行心電圖檢查，病人取仰臥位，靜息5～10 min，調(diào)整呼吸，平穩(wěn)心率，暴露雙腕、雙踝及前胸部，并涂抹0.9%氯化鈉溶液，采用常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)，測量V1導(dǎo)聯(lián)P波雙向的負(fù)向波振幅及寬度乘積(PTF-V1)，記錄PTF-V1≤-0.04 mm·s例數(shù)。以胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥2 mV或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥1 mV或下移≥1 mV為ST段異常，記錄ST段異常的病例數(shù)量。

1.5.4 血清PAPP-A和VASP表達(dá) 分別于治療前后抽取病人空腹外周靜脈血4 mL，以4 000 r/min離心15 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測PAPP-A和VASP表達(dá)水平，全自動酶聯(lián)免疫分析儀購自美國BioTek公司，試劑盒購自美國BioTSZ公司，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.6 安全性評價(jià) 觀察并記錄兩組治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 對照組總有效率為78.33%，觀察組為91.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.183，P=0.041)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫(yī)主癥積分比較 治療前，兩組胸悶、胸痛評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組胸悶、胸痛評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)主癥積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血小板聚集率和紅細(xì)胞聚集指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血小板聚集率和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組心電圖結(jié)果比較 治療前，兩組PTF-V1≤-0.04 mm·s和ST段異常比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PTF-V1≤-0.04 mm·s和ST段異常比例均降低，且觀察組PTF-V1≤-0.04 mm·s和ST段異常比例低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組心電圖結(jié)果比較 單位：例(%)

2.5 兩組治療前后血清PAPP-A和VASP表達(dá)水平比較 治療前，兩組血清PAPP-A和VASP表達(dá)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PAPP-A表達(dá)均降低，VASP表達(dá)均升高，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清PAPP-A和VASP表達(dá)水平比較(±s)

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，病人均無不適主訴，血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能均無異常。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將冠心病心絞痛歸屬于“胸痹”“真心痛”等范疇，有學(xué)者認(rèn)為冠心病心絞痛的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，氣虛為本，痰瘀血瘀為標(biāo)，從而導(dǎo)致氣滯血瘀，故治療以活血化瘀為主，兼顧補(bǔ)氣、祛痰、祛瘀等，從而達(dá)到標(biāo)本兼治的目的[12]。

本研究采用我院自擬方劑潤肺解毒湯加減輔助常規(guī)西醫(yī)治療冠心病心絞痛，兩組治療后中醫(yī)主癥積分、血液流變學(xué)指標(biāo)及心電圖指標(biāo)均改善，且觀察組優(yōu)于對照組，提示在常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)上輔以潤肺解毒湯治療可有效提高病人療效，改善血流狀態(tài)和心肌損傷。其中黃芪益氣固表，增益心氣，通利經(jīng)脈，利水消腫；丹參、紅花、桃仁、三七具有活血化瘀之功效；當(dāng)歸、川芎、赤芍活血化瘀、清熱涼血、行氣止痛；川楝子、延胡索行氣止痛；炙甘草清熱解毒，同時(shí)調(diào)和上述諸藥，共奏活血益氣、化瘀止痛、解毒通脈之功效[13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪具有擴(kuò)血管作用，有效緩解多種心血管疾病[14]；丹參、當(dāng)歸和赤芍均具有抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、抗血栓和抗動脈粥樣硬化等多種作用，并可改善微循環(huán)，擴(kuò)張冠狀動脈血管，增加冠狀動脈血流，抗心肌損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等[15]；紅花中的有效成分黃花黃色素可增加冠狀動脈血流，改善心肌缺血狀態(tài)，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[16]；川芎中的主要活性成分川芎嗪通過抑制血小板聚集減輕心肌細(xì)胞損傷，同時(shí)川芎中所含的阿魏酸可抑制血小板聚集[17]。許穎智等[18]采用黃芪、丹參等中藥聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛，結(jié)果顯示，臨床療效和中醫(yī)證候積分改善情況均優(yōu)于西藥單獨(dú)治療。陳賓雁等[19]在西藥治療基礎(chǔ)上給予益氣通冠湯治療，結(jié)果表明，由于川芎、桃仁、紅花等具有抗凝、抗血小板、擴(kuò)血管等作用，觀察組治療后PTF-V1≤-0.04 mm·s比例低于對照組，血液流變學(xué)各指標(biāo)顯著改善，提示中西藥聯(lián)合治療冠心病心絞痛臨床療效較好。

冠心病心絞痛病變程度與冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。PAPP-A是一種產(chǎn)生于冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊且與胰島素樣生長因子Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ)相關(guān)的金屬螯合蛋白酶，促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊的形成，降低斑塊穩(wěn)定性[20]。多項(xiàng)研究表明，急性冠脈綜合征及冠心病病人血清PAPP-A表達(dá)高于健康人群，且其表達(dá)水平可獨(dú)立預(yù)測斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。VASP是一種肌動蛋白結(jié)合蛋白(actin binding protein，ABP)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、遷移、變形及增殖功能，其在前列環(huán)素E1(prostaglandin，PGE1)受體激活下游信號通路產(chǎn)生的，而血小板膜表面的嘌呤二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體激活后可抑制VASP磷酸化，導(dǎo)致活化的血小板增多，從而引起血小板聚集[23]。馬萍等[24]研究表明，冠心病病人血清VASP表達(dá)水平低于健康人群，應(yīng)用氯吡格雷治療后可有效提高病人VASP表達(dá)水平，抑制血小板聚集。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PAPP-A表達(dá)均降低，VASP表達(dá)均升高，且觀察組優(yōu)于對照組，提示在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上輔以潤肺解毒湯加減可有效改善動脈粥樣硬化病情，穩(wěn)定斑塊，抑制血小板聚集，從而提高治療冠心病心絞痛療效。多項(xiàng)研究表明，潤肺解毒湯中的多味中藥均具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抑制血小板聚集的作用，其主藥黃芪的活性成分為黃芪總皂苷，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，刺激一氧化氮(NO)生成并降低內(nèi)皮素(endothelin，ET)表達(dá)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能[25-26]，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，減少不穩(wěn)定斑塊形成和血小板黏附聚集。丹參的主要有效成分為丹參素，可減少氧自由基產(chǎn)生，減輕毛細(xì)血管損傷，增加毛細(xì)血管張力，從而延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展；川芎的有效成分川芎嗪可減少ET分泌，并提高NO表達(dá)，從而改善微循環(huán)，抑制血小板聚集。

綜上所述，潤肺解毒湯加減輔助常規(guī)西醫(yī)治療冠心病心絞痛，可有效提高病人臨床療效，改善胸痛、胸悶主癥及血液流變學(xué)、心電圖指標(biāo)，降低血清PAPP-A水平，升高VASP表達(dá)水平。