吳 劍，郭 鵬，曾羅生保，胡華南

(九江學院化學化工學院，江西 九江 332005)

氯沙坦鉀作為第一個臨床非肽類血管緊張素II(AngII)受體阻斷藥，是首批上市的沙坦類抗高血壓類藥物[1]。氯沙坦鉀由美國默克和杜邦公司聯(lián)合研發(fā)的，1995年4月獲得美國FDA批準上市。因為氯沙坦鉀服藥方便、降壓效果顯著、對腎功能影響小等優(yōu)點，是一種安全的高效降壓藥物[2]，上市十幾年來，氯沙坦鉀在全球沙坦類藥物銷售中依然名列榜首。

目前，氯沙坦的制備方法主要有以下三種：

(1)以聯(lián)苯四氮唑為中間體，即2-氰基-4′-溴甲基聯(lián)苯(2)與疊氮鈉反應生成聯(lián)苯四氮唑，用三苯甲基氯取代、溴化反應后得到5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-4-三苯甲基-H-四唑，然后與2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑進行N-烷基化反應，最后經(jīng)還原和脫保護反應得氯沙坦[3-5]。

(2)Suzuki偶聯(lián)法：2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑與對溴芐溴反應制得[3-(4-溴-1-芐基) -2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-基]甲醛，再與N-三苯甲基-2-(1H-四氮唑5-基)苯硼酸反應生成三苯基氯沙坦，然后再經(jīng)還原和脫保護基反應得氯沙坦[6-7]。

(3)以2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?和2-氰基-4′-甲基聯(lián)苯3為原料，經(jīng)過N-烷基化、NaBH4還原和四唑化反應得氯沙坦[8-11]。

方法(1)和(2)均都先合成四氮唑環(huán)，都需要對四唑環(huán)保護與脫保護過程，步驟長，收率不高。方法(3)生產(chǎn)工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，路線較短，收率較高，已實現(xiàn)工業(yè)化。但在四唑化過程中疊氮化鈉用量較大，產(chǎn)品色澤差，需經(jīng)多次脫色等缺點。本文在方法(3)的基礎上，參考文獻[8-11]方法，以2和3為原料，依次經(jīng)過N-烷基化、NaBH4還原和四唑化反應得氯沙坦，最后與氫氧化鉀成鹽得到氯沙坦鉀(Fig.1)，總收率75.7 %。

圖1 氯沙坦鉀的合成路線Fig.1 The synthesis route of Losartan Potassium

1 實 驗

1.1 儀器與藥品

XT-4A型顯微鏡熔點測定儀(溫度計未校正)，氣相色譜采用Agilent 7890B型儀器測定，高效液相色譜采用Shimadzu LC-10AT型儀器測定，Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3溶劑，TMS作內(nèi)標)，LC-MS采用Finnigan DECAX-30000 LCQ DecaXP plus。

2-丁基-4-氯-5-甲?；溥蚝?-氰基-4′-甲基聯(lián)苯購自浙江天宇藥業(yè)股份有限公司，其他試劑均為分析純。

1.2 化合物5的制備

將氫氧化鈉(22 g)和水(230 mL)加入到1000 mL的三口燒瓶中，攪拌溶解，升溫至20～30 ℃，再依次加入甲苯 (450 mL)，咪唑醛2(75 g，0.40 mol)，氰基溴聯(lián)苯3(115 g，0.42 mol)和四丁基溴化銨(9 g，0.028 mol)，在20～30 ℃保溫8 h(HPLC檢測，咪唑醛殘余≤0.5%)。反應結(jié)束后，分液，除去水層，有機層依次用5%氫氧化鈉水溶液(230 mL)和水(230 mL)洗滌，室溫下，緩慢加硼氫化鈉(14 g，0.38 mol)和甲醇(70 mL)后，升溫至50～60 ℃攪拌反應6 h(HPLC檢測化合物4殘余≤1.0%)。反應結(jié)束后，加入水(230 mL)，攪拌 30 min，冰浴冷卻1 h，析出產(chǎn)品，過濾，濾餅水洗后，得到約188 g濕品。濕品用甲苯(130 mL)和水(230 mL)打漿，控溫0～10 ℃攪拌2 h，再過濾，干燥，得到化合物5(144 g)，收率為94%，m.p.159～161 ℃，1H NMR δ:7.75(d，J =7.8 Hz，1H)，7.65 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.51(d，J=7.8 Hz，2H)，7.47 (m，2H)，7.12(d，J=8.1 Hz，2H)，5.37(s，2H)，4.51(s，2H)，3.82 (s，1H)，2.58 (t，J=4.2 Hz，2H)，1.65 (m，2H)，1.31(m，2H)，0.87(t，J=6.0 Hz，3H)；ESI-MSm/z:380.6[M+H]+。

1.3 氯沙坦的制備

將甲苯(350 mL)、N-甲基吡咯烷酮(60 mL)、化合物5(120 g，0.31 mol)、疊氮化鈉(60 g，0.92 mol)，和三乙胺鹽酸鹽(129.6 g，0.94 mol)依次加入2000 mL的三口燒瓶中，升溫至95～102 ℃保溫反應40 h(HPLC檢測化合物5殘余≤2.5%為止)。反應結(jié)束，冷卻至室溫，加入12%氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH=10～11，攪拌 1 h，分液，除去水層，有機層用飽和食鹽水(2 × 500 mL) 洗滌，用 6 mol/L鹽酸調(diào)至 pH =3.5，室溫攪拌1 h，抽濾，濾餅依次用乙酸乙酯(2 × 1000 mL) 和水(2 × 100 mL) 洗滌，50 ℃真空干燥得氯沙坦(119 g)，收率為91%，m.p.180～182 ℃，1H NMR δ: 16.0(br，1H)，7.64(m，2H)，7.55 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.09(dd，J=8.1 Hz， 8.1 Hz，4H)，5.23 (s，2H)，4.33(s，2H)，2.49(t，J=7.0 Hz，2H)，1.43 (m，2H)，1.25 (m，2H)，0.80(t，J=7.2 Hz，3H); ESI-MSm/z: 421.1[M+H]+。

1.4 氯沙坦鉀的制備

將異丙醇(500 mL)和氯沙坦(95 g，0.22 mol)1000 mL的三口燒瓶中，升溫至35～40 ℃，滴加50%氫氧化鉀水溶液，調(diào)pH=9.5～10.0，反應2 h，加8 g活性炭脫色1 h，過濾，濾渣用異丙醇(60 mL)淋洗，濾液減壓蒸餾，蒸餾結(jié)束，加入正庚烷(90 mL)，打漿后，降至室溫析晶，過濾，濾餅用正庚烷(90 mL)淋洗，得到的濕品約99 g，30 ℃以下真空干燥4 h，再升溫至45～50 ℃真空干燥4 h，直至水分小于0.5%，得氯沙坦鉀(90 g)，收率為88.5%，m.p.267～270 ℃，1H NMR δ:7.49(m，2H)，7.44 (m，2H)，7.09(dd，J=8.1 Hz，8.1 Hz，4H)，5.20 (s，2H)，4.41(s，2H)，2.50(t，J=7.8 Hz，2H)，1.52 (m，2H)，1.29 (m，2H)，0.82(t，J=7.2 Hz，3H)。

2 結(jié) 論

以2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑和2-氰基-4′-溴甲基聯(lián)苯為原料，依次經(jīng)過NaBH4還原和四唑化反應得氯沙坦，最后與氫氧化鉀成鹽得到氯沙坦鉀1。2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑和2-氰基-4′-溴甲基聯(lián)苯的最佳摩爾比為1.0:1.1，四唑化反應中疊氮化鈉3.0eq，得到氯沙坦鉀1，總收率 75.7%。該方法生產(chǎn)工藝簡單，操作簡便，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。