張新 張冉冉 劉娟娟 林毅 邵樂平 張秋業(yè)

[摘要] 目的 ?了解兒童輔酶Q相關(guān)性腎病綜合征的臨床特征，提高對該疾病的認識。方法 報告4例輔酶Q相關(guān)性腎病綜合征病兒的臨床資料;在PubMed數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)病例進行文獻復習，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、病理特點、基因突變及藥物治療反應(yīng)等。結(jié)果 本文4例病兒均為男性，發(fā)病年齡10個月～10歲;1例表現(xiàn)為腎病綜合征樣蛋白尿，余3例均為糖皮質(zhì)激素（激素）耐藥型腎病綜合征?；驒z測顯示2例為ADCK4基因突變，另2例為COQ2基因突變。3例病兒予輔酶Q10治療后隨訪，尿蛋白均減少;另1例未予輔酶Q10治療，病情進展迅速，最終死亡。PubMed數(shù)據(jù)庫檢索出55例ADCK4基因突變及25例COQ2基因突變相關(guān)性腎病綜合征病兒，分析顯示輔酶Q相關(guān)性腎病綜合征病兒臨床多表現(xiàn)為激素耐藥型腎病綜合征，腎臟病理活檢主要為局灶性節(jié)段性腎小球硬化，早期口服輔酶Q10治療可以減輕蛋白尿。結(jié)論 輔酶Q相關(guān)性腎病綜合征發(fā)病早，表現(xiàn)為腎病綜合征或腎病樣蛋白尿，早期應(yīng)用輔酶Q10治療有一定的效果;ADCK4基因c.826G>C和c.1035+8C>A復合雜合突變、COQ2基因c.518G>A和c.912+1（IVS5）de1G雜合突變在激素耐藥型腎病綜合征中均為首次報道。

[關(guān)鍵詞] 泛醌;ADCK4基因;COQ2基因;腎病綜合征;腎小球硬化癥，局灶節(jié)段性

[中圖分類號] R692

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2022）01-0145-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.019

腎病綜合征（NS）是常見的兒童腎臟疾病，兒童原發(fā)性NS年發(fā)病率為（2～4）/10萬，患病率為16/10萬[1]。糖皮質(zhì)激素（激素）耐藥型腎病綜合征（SRNS）是兒童終末期腎病的第二常見原因[2]。目前已發(fā)現(xiàn)有27種基因與SRNS的發(fā)病相關(guān)，其中輔酶Q相關(guān)的基因突變病兒約占遺傳性NS病兒的2%[3-5]。輔酶Q相關(guān)性NS是兒科少見/罕見病。文獻檢索顯示，國內(nèi)文獻報道該病12例，中國學者在國外文獻報告該病不足80例[3-4， 6-25]。本文對4例確診的輔酶Q相關(guān)性NS病兒臨床資料進行回顧性分析，并復習相關(guān)文獻報道，以提高對該疾病的認識，實現(xiàn)早診斷、早治療。

1 臨床資料

1.1 病例報告

病例1，男，10歲。因“尿檢異常1月余”入院。入院前1月因腰痛于當?shù)蒯t(yī)院就診。尿常規(guī)示蛋白（）;血清蛋白35.9 g/L。予口服腎炎康復片治療6 d，2次隨機尿常規(guī)檢查尿蛋白仍（）。入院前10 d泌尿系超聲示雙腎椎體內(nèi)鈣鹽沉積。為進一步診治轉(zhuǎn)入青島大學附屬醫(yī)院。既往史無異常。查體：BP 15.9/11.4 kPa，全身無水腫，心、肺、腹部和神經(jīng)系統(tǒng)無異常。實驗室檢查：尿蛋白（），24 h尿蛋白定量為61 mg/（kg·d），24 h尿鈣定量為0.22 mg/kg;血清清蛋白31.38 g/L，血清膽固醇為4.60 mmol/L;內(nèi)生肌酐清除率為82.42 mL/（min·1.73 m2）;肝炎全套、腎功能、電解質(zhì)、補體、抗核抗體、尿液細菌培養(yǎng)結(jié)果均無異常。腎臟活檢病理符合局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）（圖1）?；驒z測證實為ADCK4基因c.737G>A純合突變（來自父母），見表1和圖2。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（ACMG）發(fā)布的基因序列變異解讀指南、PolyPhen2軟件預測并結(jié)合臨床，判定為致病性基因突變（強致病性證據(jù)，強度PS1）。予培哚普利和腎炎康復片治療近2月，尿蛋白仍為（）?；虼_診后加用輔酶Q10（42 mg/（kg·d））治療。隨訪觀察7個月，隨機尿蛋白由（）減至（+），監(jiān)測腎功能無異常。

病例2，男，1歲10個月。因“雙眼瞼水腫1周”入院。入院前1周出現(xiàn)雙眼瞼水腫，伴尿量減少，就診于當?shù)蒯t(yī)院，多次隨機尿常規(guī)示尿蛋白（），轉(zhuǎn)入青島大學附屬醫(yī)院。既往史無異常。查體：BP 13.8/5.7 kPa，雙眼瞼水腫;腹膨隆，肝脾未及;心、肺及神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常;雙下肢凹陷性水腫。實驗室檢查：尿蛋白（），隱血（），紅細胞73.70 μL;隨機尿蛋白/肌酐比值為15;血清清蛋白濃度為19.9 g/L，膽固醇10.58 mmol/L;內(nèi)生肌酐清除率146 mL/（min·1.73 m2）;肝炎全套、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗鏈球菌溶血素O、紅細胞沉降率、補體、腎功能以及電解質(zhì)等檢查均無異常;泌尿系超聲示雙腎實質(zhì)回聲增強;基因檢測證實為ADCK4基因復合雜合突變，分別為c.826G>C、c.1035+8C>A，前者源自母親，后者源自父親（表1、圖2）。根據(jù)ACMG發(fā)布的基因序列變異解讀指南，用PolyPhen2軟件預測并結(jié)合臨床，判定為致病性突變（中等致病性證據(jù)，強度為PM2）。該基因位點突變模式在SRNS中為首次報道。入院后予潑尼松龍2 mg/（kg·d）誘導緩解，同時給予擴容利尿、抗凝和降壓等綜合治療，17 d后尿蛋白轉(zhuǎn)陰;但4 d后出現(xiàn)反復，隨機尿常規(guī)檢查示尿蛋白（+）。家屬拒絕腎臟穿刺活檢。基因確診后予輔酶Q10（34 mg/（kg·d））治療，同時將激素逐漸減量。隨訪觀察2月余，病兒水腫消退，血清蛋白恢復至正常水平，多次隨機尿常規(guī)檢查顯示尿蛋白（±），監(jiān)測腎功能無受損。

病例3，男，10個月。因“眼瞼水腫10余天”就診于當?shù)蒯t(yī)院。入院前10余天出現(xiàn)眼瞼水腫伴腹瀉，當?shù)蒯t(yī)院予蒙脫石散治療1周，水腫加重。復診并復查，尿常規(guī)示尿蛋白（），血清蛋白6.31 g/L，疑診NS收入當?shù)蒯t(yī)院。入院后復查，晨尿尿常規(guī)尿蛋白（），隱血（+），紅細胞2.64/μL;血清清蛋白10.8 g/L，腎功能、紅細胞沉降率、補體、凝血功能、泌尿系超聲均無異常。予潑尼松龍2 mg/（kg·d）誘導治療，同時予抗感染、抗凝、擴容利尿等對癥治療。治療10 d水腫加重，蛋白尿仍（）。轉(zhuǎn)至青島大學附屬醫(yī)院。繼續(xù)給予足量激素誘導緩解治療3周余，尿蛋白仍波動在（）～（）。家屬拒絕腎臟穿刺活組織病理檢查?；驒z測證實為COQ2基因復合雜合突變，分別為c.518G>A、c.973A>G，前者來自父親，后者來自母親，見表1、圖2。根據(jù)ACMG發(fā)布的基因序列變異解讀指南及多種生物信息學蛋白功能預測軟件預測并結(jié)合臨床，判定為致病性突變（致病性證據(jù)，c.518G>A強度為PS1+PM2+PP3，c.973A>G為PS1+PP3）。其中COQ2基因c.518G>A雜合突變在SRNS中為首次報道。給予輔酶Q10（1 mg/（kg·d））治療，同時激素漸減量。隨訪觀察近7個月，病兒水腫消退，隨機尿常規(guī)檢查尿蛋白（+）～（），血清清蛋白恢復達40.3 g/L，未出現(xiàn)腎功能損害。

病例4，男，1歲。因“雙眼瞼及下肢水腫27 d”入院。入院前27 d出現(xiàn)雙眼瞼及下肢水腫，就診于當?shù)蒯t(yī)院住院治療。多次晨尿尿常規(guī)示：尿蛋白（）～（），隱血（+）～（），紅細胞20.0～33.6/HP;血清清蛋白21 g/L，血膽固醇10.79 mmol/L;補體、抗核抗體、ds-DNA抗體無異常;紅細胞沉降率、血凝常規(guī)、腎功能均正常;泌尿系超聲檢查示雙腎實質(zhì)回聲增強。予潑尼松龍2 mg/（kg·d）誘導緩解治療13 d，同時給予擴容利尿、抗凝、甲狀腺素片等治療，尿蛋白仍（），水腫加重，尿量進行性減少。轉(zhuǎn)入青島大學附屬醫(yī)院。轉(zhuǎn)院前已采集靜脈血外送行遺傳性腎臟病基因檢測。既往史無異常。查體：BP 14.6/8.2 kPa，精神差，全身水腫;心率110 min-1，律齊，心音略低鈍，無雜音;腹膨隆，肝脾未及，移動性濁音陽性;肺部及神經(jīng)系統(tǒng)無異常。實驗室檢查：血清清蛋白濃度為11.50 g/L，總膽固醇8.16 mmol/L，尿素氮10.20 mmol/L，肌酐76.20 μmol/L，血鈉127 mmol/L，血鉀3.80 mmol/L，血氯109 mmol/L;血凝常規(guī)抗凝血酶Ⅲ30.00%，活化部分凝血活酶時間（APTT）64.20 s，APTT比值2.18R，血纖維蛋白原1.58 g/L，余無異常;補體C3為0.30 g/L，補體C4<0.068 g/L;肝炎全套檢查無異常。入院后繼續(xù)予足量激素誘導治療9 d，同時間斷輸注清蛋白或血漿，輔助擴容利尿、抗凝、降壓、糾正電解質(zhì)等治療，水腫加重，伴呼吸急促。因家屬強烈要求并簽字轉(zhuǎn)上級醫(yī)院，轉(zhuǎn)診途中呼吸困難加重而死亡。未予輔酶Q10治療?；驒z測結(jié)果證實為COQ2基因c.973 A>G/c.912+1（IVS5）de1G復合雜合突變，其前者來自母親，后者來源于父親。見表1和圖2。根據(jù)ACMG發(fā)布的基因序列變異解讀指南、多種生物信息學蛋白功能預測軟件預測，并結(jié)合相關(guān)臨床資料，判定為致病性基因突變（致病證據(jù)，強度為PVS1+PM2）。其中COQ2基因c.912+1（IVS5）de1G雜合突變在SRNS中為首次報道。

1.2 文獻復習

1.2.1 ADCK4基因突變相關(guān)性腎病病例文獻復習 以“ADCK4 gene”或“COQ8B gene”和“nephrotic syndrome”或“proteinuria”為關(guān)鍵詞，PubMed數(shù)據(jù)庫檢索出文獻11篇，含43個家系55例病兒[3，6-15]。55例病兒發(fā)病中位年齡為8歲7個月，31例（56.36%）表現(xiàn)為NS，其余24例表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿，伴或不伴有血尿、高血壓。部分病兒合并其他系統(tǒng)疾病，其中合并甲狀腺腫2例，精神發(fā)育遲滯3例，外耳畸形1例，癲癇2例，肥厚性心肌病并身材矮小1例，肺動脈高壓1例，先天性房間隔缺損1例，乳房良性腫瘤1例。55例中33例行腎臟穿刺活檢，27例（81.8%）腎臟病理為FSGS，1例為毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，1例為腎小球球性硬化，2例為系膜增生性腎小球腎炎，1例為彌漫性系膜硬化，1例為球性廢棄。55例病兒中31例口服大劑量輔酶Q10（15～30 mg/（kg·d））治療，隨訪3～48個月，其中22例反應(yīng)良好，4例失訪，5例病兒未見明顯改善，其中3例合并NPHS1基因改變。1例口服小劑量輔酶Q10（4.5 mg/（kg·d））治療3個月，隨訪反應(yīng)良好。55例病兒中有23例進展為終末期腎?。‥SRD），其中15例病兒未接受過輔酶Q10治療。

1.2.2 COQ2基因突變相關(guān)性腎病病例復習 以“COQ2 gene”和“nephrotic syndrome”或“proteinuria”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索到相關(guān)文獻12篇，共報道了19個家系25例病兒[4，15-25]。25例病兒發(fā)病年齡從新生兒期至青春期不等，其中15例于新生兒期發(fā)病，1例于學齡期（10歲）發(fā)病，2例于青春期發(fā)病。文獻檢索出的25例病兒中13例僅累及腎臟系統(tǒng)，其余12例病兒合并進展性腦病、癲癇發(fā)作和肌病等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)病變，其中2例同時合并新生兒糖尿病。12例接受了腎臟穿刺活檢，11例表現(xiàn)為FSGS（3例為塌陷型FSGS），1例為新月體腎小球腎炎。11例接受了大劑量輔酶Q10（30～60mg/（kg·d））治療，8例反應(yīng)良好;3例療效不明顯，快速進展為ESRD甚至死亡。

2 討 論

SRNS預后差，約50%的該病病兒在15年內(nèi)發(fā)展為ESRD[26-27]。原發(fā)性輔酶Q10缺乏相關(guān)性腎病是可能用有效藥物治療的遺傳性腎病。多種基因突變可導致原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥，其中以ADCK4、COQ2基因常見。ADCK4基因位于染色體19q13.2上，其突變與足突細胞缺失相關(guān)，在敲除了斑馬魚、果蠅的ADCK4基因后，可以重現(xiàn)NS的表型[10]。COQ2基因位于染色體4q21-23上，可以清除氧自由基并減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。在動物模型中，COQ2基因的沉默導致腎臟裂孔隔膜及腔隙通道超微結(jié)構(gòu)異常，導致畸形的線粒體及線粒體自噬現(xiàn)象增多[28]。

本文病例1發(fā)病年齡為10歲，僅有大量蛋白尿癥狀，腎臟活檢病理示FSGS。PARK等[9]研究發(fā)現(xiàn)，部分ADCK4基因突變相關(guān)性腎病病人具有髓質(zhì)鈣沉著現(xiàn)象。本文病例1與其符合，這對輔酶Q相關(guān)性NS診斷可能有一定的提示作用。EROGLU等[19]研究顯示，COQ2基因突變可引起多系統(tǒng)受累。本文病例3、4均于小嬰兒期發(fā)病，癥狀較重，其中病例4同時合并甲狀腺功能減低。

本文4例病兒，2例為ADCK4基因突變，2例為COQ2基因突變。通過檢索ACMG基因序列變異解讀指南及HGMD、OMIM、PubMed等數(shù)據(jù)庫，并采用通用預測軟件對突變基因的生物學信息進行分析，結(jié)合臨床表現(xiàn)，4例均判定為致病性基因突變。已有文獻報道，COQ2基因c.973A>G突變及ADCK4基因c.737G>A與NS有關(guān)[6-7，23，17]。本文研究中ADCK4基因c.826G>C/c.1035+8C>A復合雜合突變，COQ2基因c.912+1（IVS5）de1G雜合突變和COQ2基因c.518G>A雜合突變在SRNS中均為首次報道，豐富了基因庫信息。

輔酶Q相關(guān)性腎病常規(guī)治療無效，補充輔酶Q10可防止線粒體形態(tài)改變，減少蛋白尿，延緩病情進展[29]。本文病例1未予激素治療，其余3例對激素抵抗。病例1、2、3基因確診后予輔酶Q10治療，其中大劑量（30～60 mg/（kg·d））治療2例，小劑量（1 mg/（kg·d））治療1例，隨訪2～7個月，隨機尿常規(guī)檢查尿蛋白出現(xiàn)不同程度的減少;病例4未早期診斷，病情進展迅速，未予輔酶Q10治療，最終死亡。復習文獻也顯示，ADCK4基因及COQ2基因突變所致腎病病兒，應(yīng)用輔酶Q10均有一定療效;與ADCK4基因突變病兒相比，COQ2基因突變病兒發(fā)病年齡早，易發(fā)生死亡結(jié)局。提示對于輔酶Q相關(guān)性腎病病兒來說，早期診斷及應(yīng)用輔酶Q10治療十分關(guān)鍵。但是，目前臨床長期服用大劑量輔酶Q10不良反應(yīng)尚不明確。

綜上所述，輔酶Q相關(guān)性NS發(fā)病早，表現(xiàn)為NS或者腎病樣蛋白尿（對激素抵抗），腎臟穿刺活檢病理多符合FSGS，早期應(yīng)用輔酶Q10治療有一定的效果。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）

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