王芳 王秀梅 郭亞利 邢梅

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)及妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)為妊娠期女性常見并發(fā)癥[1-2]，臨床GDM合并SCH的案例并不在少數(shù)。近年來，國內(nèi)外多個(gè)研究表明GDM與甲狀腺功能之間關(guān)系密切[3]，部分學(xué)者認(rèn)為GDM合并SCH將增加母嬰不良結(jié)局[4]；而炎性反應(yīng)已被證實(shí)參與了GDM的發(fā)生[5]，盡管維生素D有較大爭議，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為維生素D可能與胰島素抵抗相關(guān)[6]。因此，包括IL-1、hs-CRP在內(nèi)的炎性因子及25-OH-D可能與GDM合并SCH有一定關(guān)系?；诖?，現(xiàn)選取本院門診收治的GDM合并SCH孕婦作為研究對象，探討IL-1、hs-CRP、25-OH-D用于GDM合并SCH的早期預(yù)測價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2017年8月至2018年8月本院門診收治的122例GDM孕婦的臨床資料，61例合并SCH作為GDM合并SCH組，余61例單純GDM則作為GDM組，另擇同期61例健康妊娠孕婦作為健康妊娠組。GDM合并SCH組年齡24～34歲，平均年齡(28.3±5.1)歲；GDM組年齡23～35歲，平均年齡(27.8±5.0)歲；健康妊娠組年齡22～36歲，平均年齡(29.1±5.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料完整；(2)除基礎(chǔ)疾病外，不合并子癇、妊高癥等其他類型并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神疾病者；(2)既往糖尿病和(或)甲狀腺疾病史。三組孕婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具可比性。

二、方法

1. 診斷方法：所有孕婦妊娠10周前行SCH診斷，血清甲狀腺激素(thyiod stimulating hormone，TSH)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)以及甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)采用電化學(xué)發(fā)光法，并參照《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清TSH 2.5～10 mIU/L、FT4正常范圍；孕24～28周行GDM診斷，行葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)，空腹血糖(the first fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、1 h血糖、2 h血糖水平采用葡萄糖氧化酶法，并參照《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)為FBG≥92 mg/dL、1 h血糖≥180 mg/dL、2 h血糖≥153 mg/dL中任一項(xiàng)。

2. 相關(guān)指標(biāo)檢查方法：所有孕婦于孕早期(6～10周)抽取空腹肘靜脈血5 mL，經(jīng)離心后制取血清樣品待測，IL-1、25-OH-D采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購自于江西艾博因生物科技有限公司(規(guī)格：48T/96T)，25-OH-D試劑盒購自于上海酶研生物科技有限公司(規(guī)格：48T/96T)；hs-CRP采用免疫比濁法，試劑盒購自于上海雅吉生物科技有限公司(規(guī)格：50T/363T)；TPOAb采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定，試劑盒購自于上海信帆生物科技有限公司；胰島素抵抗指數(shù)(Insulin resistance index，IRI)采用HoMA穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算。

結(jié) 果

一、不同孕婦血清IL-1、hs-CRP、25-OH-D水平比較

三組孕婦IL-1、hs-CRP、25-OH-D水平差異顯著(P<0.05)；其中GDM合并SCH組、GDM組IL-1、hs-CRP水平顯著高于健康妊娠組(P<0.05)，25-OH-D水平均顯著低于健康妊娠組(P<0.05)；且GDM合并SCH組IL-1、hs-CRP水平顯著高于GDM組(P<0.05)。見表1。

表1 三組孕婦相關(guān)生化指標(biāo)比較 Table 1 Comparison of selected biochemical indexes of pregnant women in the three groups

二、不同孕婦甲狀腺功能及胰島素功能比較

三組孕婦在TPOAb、IRI的比較上差異顯著(P<0.05)；其中GDM合并SCH組、GDM組TPOAb、IRI水平顯著高于健康妊娠組(P<0.05)，且GDM合并SCH組TPOAb、IRI水平顯著高于GDM組(P<0.05)。見表2。

表2 三組孕婦TPOAb及IRI比較 Table 2 Comparison of TPOAb and IRI among the three groups of pregnant women

三、IL-1、hs-CRP、25-OH-D與甲狀腺功能及胰島素功能的相關(guān)性

相關(guān)性分析，TPOAb與IL-1、hs-CRP呈正相關(guān)(P<0.05)，與25-OH-D未見顯著相關(guān)性；IRI與IL-1、hs-CRP呈正相關(guān)(P<0.05)，與25-OH-D呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 TPOAb及IRI與IL-1、hs-CRP、25-OH-D的相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis of TPOAb and IRI with IL-1, HS-CRP and 25-OH-D

四、IL-1、hs-CRP、25-OH-D預(yù)測價(jià)值

將IL-1、hs-CRP、25-OH-D納入回歸模型，并計(jì)算三項(xiàng)聯(lián)合診斷公式=IL-1+(0.281/0.020)×hs-CRP-(0.038/0.020)×25-OH-D，行ROC曲線分析。結(jié)果顯示，IL-1、hs-CRP、25-OH-D診斷AUC分別為0.884(敏感度90.2%、特異度90.2%)、0.860(敏感度82%、特異度90.2%)、0.724(敏感度67.2%、特異度73.8%)，三項(xiàng)聯(lián)合診斷AUC為0.905(敏感度91.8%、特異度90.2%)。見圖1。

圖1 IL-1、hs-CRP、25-OH-D及聯(lián)合預(yù)測GDM合并SCH的ROC曲線Figure 1 ROC curve of IL-1, hs-CRP, 25-OH-D and their combination in the prediction of GDM with SCH

討 論

妊娠期女性為適應(yīng)胎兒生長發(fā)育的需要以及在胎盤激素的影響下，包括血液循環(huán)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等在內(nèi)的多個(gè)系統(tǒng)將產(chǎn)生不同的生理變化[9-10]，且各器官的生理變化還可能增加臟器官的負(fù)擔(dān)，進(jìn)而導(dǎo)致器官功能障礙而出現(xiàn)病理性癥狀。GDM為妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖耐量異常，疾病發(fā)生與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)相關(guān)，值得注意的是，約60%的GDM將在10年間發(fā)展為2型糖尿病[11]。SCH屬妊娠期第二大常見內(nèi)分泌疾病，可引發(fā)甲狀腺功能異常：兩種并發(fā)癥即可單獨(dú)存在影響臨床母嬰結(jié)局，又可同時(shí)存在增加不良妊娠結(jié)局。國內(nèi)外多個(gè)研究表明，甲狀腺功能與胰島素抵抗之間存在密切關(guān)系，在王巧敏等[12]的研究中指出，甲狀腺功能下降尤其是低水平的FT4將加重GDM孕婦發(fā)生更為嚴(yán)重的IR，且FT4水平越低IR越嚴(yán)重；而在葉可君等[13]的研究中也指出，隨著孕期的推進(jìn)，女性體內(nèi)甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)TSH不斷升高而FT4不斷下降，且GDM孕婦體內(nèi)發(fā)生的變化更為顯著，其TPOAb(為自身特異性甲狀腺疾病的特異性指標(biāo))陽性率顯著高于正常孕婦。

相關(guān)研究表明，免疫調(diào)節(jié)、體重、遺傳因素、炎性反應(yīng)、微量元素缺乏、種族等可能為GDM和孕期甲狀腺疾病的影響因素[14-15]，國內(nèi)診治指南推薦存在高危因素的孕婦進(jìn)行甲狀腺功能檢查，但對于SCH孕婦是否需要在孕早期進(jìn)行激素代替治療觀點(diǎn)不一。SCH孕婦接受治療雖然有助于降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，但于死胎發(fā)生率并無顯著改善，因此，有必要分析各生化因子與GDM合并SCH的關(guān)系。IL-1、hs-CRP均屬炎性因子，IL-1在免疫功能、炎性反應(yīng)中均為核心作用的細(xì)胞因子，當(dāng)胰島β細(xì)胞損傷，將發(fā)生胰島炎性反應(yīng)[16]，因而在外周血、局部組織中檢出水平升高，而高水平的IL-1又將通過其他因子而引起血管內(nèi)皮血通透性改變而加劇炎性反應(yīng)程度，且IL-1等細(xì)胞因子又可促進(jìn)hs-CRP的合成，hs-CRP則通過脂肪、激素等多個(gè)信號通路而影響胰島素反饋調(diào)節(jié)通路，加劇IR。甲狀腺功能主要受TSH、碘的影響，甲狀腺本身可產(chǎn)生IL-1，而IL-1可刺激體外垂體分泌TSH而導(dǎo)致反饋?zhàn)饔脺p弱，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺功能減退。另外，臨床亞甲狀腺功能減退癥雖然無癥狀或癥狀輕微，但對靶器官、靶組織產(chǎn)生一定的損害。且有研究指出，SCH與動脈粥樣硬化之間存在一定關(guān)聯(lián)性[17]，而hs-CRP則是反映輕微血管炎癥的代表生化因子之一。本研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、hs-CRP水平以GDM合并SCH組>GDM組>健康妊娠組，且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，TPOAb、IRI與IL-1、hs-CRP呈顯著正相關(guān)，也就是TPOAb陽性率越高、IRI越嚴(yán)重，炎性反應(yīng)越劇烈。除炎性因子外，微量元素也是近年來研究熱點(diǎn)之一，大部分學(xué)者認(rèn)為維生素D是維持胰島正常功能和糖耐量必須因子[18]，維生素D的缺乏將加重IR，因25-OH-D為維生素D的中間代謝產(chǎn)物，且半衰期長、易檢出、較穩(wěn)定而常作為反映維生素D的指標(biāo)。本研究顯示，與正常孕婦相比，GDM合并/不合并SCH的孕婦體內(nèi)25-OH-D均顯著下降，且相關(guān)性分析，25-OH-D與IRI呈顯著負(fù)相關(guān)。但25-OH-D與SCH之間是否存在相關(guān)性爭議較多，而在本研究中，并未發(fā)現(xiàn)單純GDM組與GDM合并SCH組之間的25-OH-D水平存在顯著差異，且也未發(fā)現(xiàn)25-OH-D與TPOAb存在相關(guān)性，這與王麗霞等[19]研究結(jié)果類似；但在李珍梅等[20]的研究中指出，SCH孕婦體內(nèi)維生素D水平下降顯著，可能為選擇樣本的差異性，南北方地域差距、飲食習(xí)慣、戶外活動量等都可能影響研究結(jié)果。此外，多數(shù)研究GDM合并SCH與維生素D關(guān)系的研究中，其所設(shè)立的健康妊娠組為正常孕婦，因此可能影響了維生素D水平與SCH之間的分析。且ROC曲線分析，三者聯(lián)合有助于臨床早期診斷和判斷干預(yù)效果。此外，也可能為臨床控制GDM合并SCH病情提供新的治療思路。本研究可能存在因選擇樣本的差異性而致實(shí)驗(yàn)結(jié)果有所誤差，因此將來仍需大樣本的研究。

總而言之，IL-1、hs-CRP、25-OH-D與GDM合并SCH具密切關(guān)系，臨床可結(jié)合三者水平輔助診斷GDM合并SCH。