呂科友 劉肅靜 李紅偉 馬 照 姜 偉 徐 波 宋軼鵬

1 濱州醫(yī)學(xué)院 山東 煙臺(tái) 264003； 2 煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院放療科 山東 煙臺(tái) 264000；3 濰坊市立醫(yī)院 山東 濰坊 261023；4 青島大學(xué)醫(yī)療集團(tuán)臨朐醫(yī)院放療科 山東 濰坊 262600

鼻咽癌是起源于鼻咽粘膜上皮的惡性腫瘤，對(duì)放射線敏感，早期單純行放療即可實(shí)現(xiàn)臨床治愈。由于其發(fā)病隱匿，患者就診時(shí)多已處于中晚期[1]。目前，以放療為基礎(chǔ)的放化療聯(lián)合靶向及免疫的綜合治療是局部晚期鼻咽癌的重要治療模式，而誘導(dǎo)化療能夠創(chuàng)造更好的放療條件，并可降低轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[2]。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[3]調(diào)查了三種常用誘導(dǎo)化療方案TPF(多西紫杉醇，順鉑和5-氟尿嘧啶)、TP(多西紫杉醇和順鉑)、PF(順鉑和5-氟尿嘧啶)的療效和毒性，結(jié)果表明TPF、TP和PF方案成為最佳誘導(dǎo)方案的概率分別為49.61%、47.45%和1.57%。TPF方案比TP方案增加了粘膜反應(yīng)，比PF方案增加了血液毒性的發(fā)生率。因此，本研究選用高效、低毒的TP方案作為誘導(dǎo)化療方案。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在鼻咽癌中屬于高表達(dá)[4]，鼻咽癌細(xì)胞膜上的 EGFR 可越過(guò)傳統(tǒng)信號(hào)通路，直接轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核，促進(jìn)鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展[5-6]。近年來(lái)，特異性強(qiáng)、副反應(yīng)輕的靶向藥物尼妥珠單抗成為治療局部晚期鼻咽癌的熱點(diǎn)。然而，目前尼妥珠單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療治療局部晚期鼻咽癌的文獻(xiàn)報(bào)道甚少，與TP方案聯(lián)合誘導(dǎo)治療的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。鑒于此，本研究應(yīng)用尼妥珠單抗與TP方案組成聯(lián)合誘導(dǎo)治療方案，與TP方案比較，探討其在治療局部晚期鼻咽癌的療效、不良反應(yīng)及預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 病例來(lái)源于煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院2017年1月至2020年6月收治的局部晚期鼻咽癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②原發(fā)灶活檢首次病理診斷為鼻咽鱗癌；③臨床分期為Ⅲ～Va期(鼻咽癌UICC/ AJCC分期)(2017年第8版)；④KPS評(píng)分≥70分；⑤預(yù)計(jì)總生存期大于6個(gè)月；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往診斷為惡性腫瘤或合并其它惡性腫瘤病史；②既往接受過(guò)放療、化療或靶向治療；③存在放療、化療禁忌證；④對(duì)治療方案中任意藥物存在過(guò)敏；⑤治療前存在肝腎功能異常，血象異常，或合并其它器質(zhì)性病變；⑥孕婦或處于哺乳期；⑦有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；⑧有不可控制的感染者；⑨有精神疾病或依從性差的患者。最終符合標(biāo)準(zhǔn)的局部晚期鼻咽癌患者68例。

1.2 治療方法 符合標(biāo)準(zhǔn)的鼻咽癌患者分為兩組。觀察組：接受尼妥珠單抗聯(lián)合TP方案誘導(dǎo)化療(尼妥珠單抗注射液200 mg，靜脈滴注，每周1次；多西他賽根據(jù)患者體表面積按75 mg/m2給量，靜脈滴注紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2，靜脈滴注，每3周1次；奈達(dá)鉑80 mg/m2，靜脈滴注順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，每3周1次)。對(duì)照組：接受TP方案誘導(dǎo)化療(多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2,靜脈滴注，每3周1次；奈達(dá)鉑80 mg/m2，靜脈滴注順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，每3周1次)。誘導(dǎo)治療2或3次后，行順鉑化療(順鉑40 mg/m2，靜脈滴注，每周1次，共6次)加同期的調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)。所有患者的IMRT治療，根據(jù)磁共振(MRI)確定腫瘤范圍，在增強(qiáng)CT上勾畫靶區(qū)、計(jì)劃設(shè)計(jì)。采用6MV X射線調(diào)強(qiáng)放療技術(shù),逆向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃設(shè)計(jì)并優(yōu)化放療方案。放療劑量:原發(fā)腫瘤(PGTVnx)69.96 Gy～71.28 Gy/33f、頸部淋巴結(jié)(PGTVnd)66 Gy/33f,可見(jiàn)病灶+上頸淋巴引流區(qū)(PTV1)60.06 Gy/33f，下頸淋巴引流區(qū)(PTV2)50 Gy～52.8 Gy/33f，每周5次,共6～7周。根據(jù)放射治療協(xié)作組 (RTOG) 0615 RTOG 0225 的要求進(jìn)行危及器官限制劑量和計(jì)劃評(píng)估。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (RECIST 1.1版)進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解(CR)，所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑必須減少至<10 mm,至少維持4周(總反應(yīng)評(píng)價(jià)時(shí)原升高的腫瘤標(biāo)志物必須恢復(fù)正常)；部分緩解(PR)，靶病灶直徑總和減少至少30%，至少持續(xù)4周；疾病進(jìn)展(PD)，靶病灶直徑總和增加至少20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(SD)，靶病灶減小沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD水平，介于兩者之間?？傆行?RR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。在治療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查(CT或MR)評(píng)價(jià)腫瘤消退情況，之后第1、2年復(fù)查頻率3個(gè)月1次，第3、4、5年復(fù)查頻率6個(gè)月1次，第6年開(kāi)始復(fù)查頻率1年1次。參照RTOG急性、晚期放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行放療急性、晚期不良反應(yīng)評(píng)價(jià)；按照美國(guó)國(guó)立癌癥中心(NCI-CTC 3.0版)常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)觀察記錄，分為0～I(xiàn)V級(jí)。

1.4 隨訪 采用門診復(fù)查、病例回顧、電話詢問(wèn)聯(lián)合方式隨訪，截止日期為2021年3月31日，隨訪時(shí)間 9個(gè)月至50個(gè)月，中位隨訪時(shí)間23個(gè)月。其中觀察組2例失訪，對(duì)照組3例失訪，共5例失訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定性資料之間差異比較采用卡方檢驗(yàn)，理論頻數(shù)小于5的采用Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier生存曲線分析兩組患者的OS、PFS。以Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 共納入68例局部晚期鼻咽癌患者，其中觀察組32例、對(duì)照組36例。所有患者年齡為18～70歲，中位年齡53歲；男51例，女17例，男∶女=3∶1；Ⅲ期33例,Ⅳa期 35例；非角化鱗癌22例，未分化鱗癌3例，低分化鱗癌31例，其它分化鱗癌12例；誘導(dǎo)治療2周期的11例，3周期的57例。兩組患者的年齡、性別、臨床分期、病理類型、誘導(dǎo)治療周期數(shù)等基線特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床特征參數(shù)比較/[n(%)]

2.2 近期療效

2.2.1 誘導(dǎo)治療后原發(fā)灶療效評(píng)價(jià) 觀察組原發(fā)灶CR 2例，PR 25例，原發(fā)灶有效率84.4%(CR+PR)；對(duì)照組原發(fā)灶CR0例，PR 27例，原發(fā)灶有效率75.0%。誘導(dǎo)治療后原發(fā)灶療效兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.34)，見(jiàn)表2。

表2 誘導(dǎo)化療后原發(fā)灶療效比較/[n(%)]

2.2.2 誘導(dǎo)治療后頸部淋巴結(jié)療效評(píng)價(jià) 觀察組頸部淋巴結(jié)CR 1例，PR 28例，頸部淋巴結(jié)有效率90.6%(CR+PR)；對(duì)照組頸部淋巴結(jié)CR 0例，PR 25例，頸部淋巴結(jié)有效率70.0%。頸部淋巴結(jié)有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)，說(shuō)明觀察組治療方式對(duì)頸部淋巴結(jié)有較高的緩解率。見(jiàn)表3。

表3 誘導(dǎo)化療后頸部淋巴結(jié)療效比較/[n(%)]

2.2.3 誘導(dǎo)治療后近期總體(原發(fā)灶和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))療效評(píng)價(jià) 觀察組CR 1例，PR 28例，有效率90.6%(CR+PR)；對(duì)照組CR 0例，PR 27例，有效率75.0%。誘導(dǎo)治療后近期總體療效兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.092)。見(jiàn)表4。

表4 誘導(dǎo)化療后總體療效比較/[n(%)]

2.2.4 全程治療完成后總體療效評(píng)價(jià) 觀察組CR 19例，PR 10例，有效率90.6%(CR+PR/總例數(shù))；對(duì)照組 CR 18 例，PR 11例，有效率80.6%。全程治療完成后總體療效兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.408)。見(jiàn)表5。

表5 全程治療完成后總體療效比較/[n(%)]

2.3 不良反應(yīng) 患者的不良反應(yīng)主要為誘導(dǎo)治療階段產(chǎn)生的惡心嘔吐、白細(xì)胞降低、皮疹、肝功能異常等，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均大于0.05)，見(jiàn)表6。這表明，聯(lián)合尼妥珠單抗誘導(dǎo)治療未明顯增加不良反應(yīng)。同期放化療階段，兩組患者惡心嘔吐、白細(xì)胞降低、血小板降低、肝腎功能異常、口腔黏膜炎、放射性皮炎、口干、聽(tīng)力下降、張口受限對(duì)比，兩組差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均大于0.05)，見(jiàn)表7。

表6 誘導(dǎo)化療階段毒副反應(yīng)對(duì)比/[n(%)]

表7 同期放化療階段及遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)對(duì)比/[n(%)]

2.4 遠(yuǎn)期療效

2.4.1 兩組患者生存情況分析 截至隨訪統(tǒng)計(jì)時(shí)間，觀察組死亡1例，對(duì)照組死亡4例，其余均生存。兩組患者生存曲線整體比較Log Rank單因素分析，χ2=0.598，P=0.439，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者生存情況比較

2.4.2 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存情況分析 觀察組共4例進(jìn)展，其中2例復(fù)發(fā)(包括原發(fā)灶或頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā))，1例肺轉(zhuǎn)移，1例骨轉(zhuǎn)移；對(duì)照組共10例進(jìn)展，其中4例復(fù)發(fā)，3例肺轉(zhuǎn)移，3例骨轉(zhuǎn)移。對(duì)兩組患者無(wú)進(jìn)展生存曲線整體比較的Log Rank(mantel-cox)單因素分析，χ2=2.237，P=0.135，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存情況比較

2.4.3 影響局部晚期鼻咽癌預(yù)后的多因素分析 以局部晚期鼻咽癌患者預(yù)后為因變量，性別、年齡、臨床分期、治療方式、誘導(dǎo)周期數(shù)為自變量，對(duì)兩組局部晚期鼻咽癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間進(jìn)行Cox多因素回歸模型分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，局部晚期鼻咽癌Ⅳa期患者發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是Ⅲ期的3.844倍，未加尼妥珠單抗治療的患者發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是加尼妥珠單抗的3.857倍。這表明，臨床分期較晚(Ⅳa期)和治療中未加尼妥珠單抗是局部晚期鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表8。

表8 影響局部晚期鼻咽癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

鼻咽癌是我國(guó)廣東珠三角區(qū)域最為常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Cancer,IARC) 數(shù)據(jù)顯示，全世界約40%的患者發(fā)生在中國(guó)，且大部分在確診時(shí)已出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)或血行轉(zhuǎn)移[7-8]。由于鼻咽癌對(duì)放療敏感，早期普遍采用以放療為主的治療方案[9]，局部晚期鼻咽癌單純放療效果欠佳，5年生存率僅為35%左右，推薦采用放化療為主的綜合治療[10]。

目前，誘導(dǎo)化療、同期放化療、輔助化療、靶向治療等在局部晚期鼻咽癌的臨床治療中應(yīng)用越來(lái)越廣泛[11-13]。多項(xiàng)研究[14-15]表明，誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療可顯著降低局部晚期鼻咽癌局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，可獲得長(zhǎng)期生存。還有研究[16]發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療，既能減輕放療毒副反應(yīng)，也顯著提高5年疾病特異性生存期(DSS)、無(wú)局部復(fù)發(fā)生存時(shí)間(LRFS)、無(wú)區(qū)域復(fù)發(fā)生存時(shí)間(RRFS)、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間(DMFS)。誘導(dǎo)化療作為放療前使用的化療，可殺滅潛在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶，并減輕腫瘤負(fù)荷，與放療后輔助化療相比，具有更好的順應(yīng)性[17]。

尼妥珠單抗是一種IgG1人源化單克隆抗體，針對(duì)阻斷與其配體結(jié)合的EGFR胞外區(qū)，具有獨(dú)特的藥效學(xué)特性，可以長(zhǎng)期治療患者，且毒性低，基于其臨床療效，尼妥珠單抗已被古巴和國(guó)外批準(zhǔn)用于治療不同的上皮性腫瘤[18]。2009年尼妥珠單抗進(jìn)入NCCN頭頸部腫瘤指南中國(guó)版。有學(xué)者[19]對(duì)730 例采用綜合治療的局部晚期鼻咽癌患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用了尼妥珠單抗的184 例患者5年總生存率明顯提高。另有多中心研究[20]顯示，與單純放療比較，尼妥珠單抗聯(lián)合放療顯著提高了局部晚期鼻咽癌患者的總生存率。

綜上，對(duì)于局部晚期鼻咽癌，觀察組誘導(dǎo)治療具有更好的頸部淋巴結(jié)緩解率，且在誘導(dǎo)治療和同期放化療階段不良反應(yīng)未明顯增加，安全性較高；治療方式和臨床分期是影響局部晚期鼻咽癌預(yù)后的獨(dú)立因素。由于本研究納入的病例數(shù)相對(duì)較少,結(jié)果可能會(huì)存在偏倚。其次，本研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，兩組之間的生存差異未能顯著突出，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以明確其遠(yuǎn)期療效。