趙曌，王文強(qiáng)，趙春慧，宋凌慧，李付強(qiáng)

非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）是臨床常見的持續(xù)性心律失常類型，多發(fā)于老年人，發(fā)作時(shí)心率加快且不規(guī)則，并伴心悸、眩暈、胸悶、氣促等癥狀，極易引發(fā)血栓栓塞癥，可增加急性腦血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)［1］。左心耳是NVAF患者血栓形成的主要部位，據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，約90%的NVAF并血栓栓塞癥患者的血栓源于左心耳［2］。導(dǎo)管射頻消融術(shù)是目前臨床治療NVAF的常用手術(shù)方式，但左心耳血栓是該手術(shù)的絕對(duì)禁忌證［3］。因此，探索左心耳血栓形成的發(fā)生機(jī)制對(duì)早期預(yù)測(cè)及預(yù)防、降低血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善患者預(yù)后具有重要意義。

研究表明，左心耳血栓形成與左心耳主動(dòng)舒縮功能減低密切相關(guān)，而左心耳功能在血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)過程中具有重要作用［4］。因此，血流動(dòng)力學(xué)改變可間接反映左心耳功能。血小板形態(tài)參數(shù)能夠反映血小板活化程度，對(duì)血栓形成具有重要的提示作用［5］。本研究旨在分析血小板形態(tài)參數(shù)、左心耳血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與老年NVAF患者左心耳血栓形成的關(guān)系，以期為臨床診療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2016年6月至2021年7月張家口市第一醫(yī)院收治的287例老年NVAF患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65周歲；（2）經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查明確診斷為NVAF［6］，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥45%；（3）24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查顯示心房顫動(dòng)發(fā)作；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝、腎、肺等臟器功能嚴(yán)重?fù)p傷者；（2）合并惡性腫瘤、風(fēng)濕性心臟病、血液系統(tǒng)疾病、先天性心臟病、感染性疾病者；（3）近3個(gè)月內(nèi)有血制品輸注史者；（4）合并精神疾病者。根據(jù)左心耳血栓形成發(fā)生情況將所有患者分為血栓組22例和對(duì)照組265例。本研究經(jīng)張家口市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 多普勒超聲檢查過程及指標(biāo) 患者均采用Vivid E9型彩色多普勒超聲診斷儀（美國(guó)通用電氣公司生產(chǎn)）進(jìn)行檢查，具體如下：檢查前，患者需禁飲、禁食8 h以上；檢查過程中，取左側(cè)臥位，連接胸前三導(dǎo)聯(lián)心電圖，先行常規(guī)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查，設(shè)定頻率為1.7～3.3 MHz，采用M5S探頭觀察患者心尖四腔及心尖兩腔切面的動(dòng)態(tài)圖像，應(yīng)用Simpson雙平面法常規(guī)測(cè)量LVEF、左心房射血分?jǐn)?shù)（left atrial ejection fraction，LAEF）、左心室舒張末期容積（left ventricular enddiastolic volume，LVEDV）；而后，于患者口咽部予以利多卡因凝膠（濃度為2%）進(jìn)行局部麻醉，將6VT探頭置入食管中段，探頭頻率為4～8 MHz，順時(shí)針轉(zhuǎn)動(dòng)探頭，0～180°調(diào)節(jié)切面角度，獲取左心耳圖像，并多切面探查左心耳內(nèi)是否有血栓回聲，以判定是否存在血栓形成；將脈沖多普勒取樣容積置于左心耳入口內(nèi)0.2～0.3 cm處，以獲取左心耳的血流頻譜，測(cè)量相關(guān)數(shù)據(jù)：（1）針對(duì)竇性心律患者，將其心電圖Ⅲ導(dǎo)聯(lián)P波時(shí)的左心耳正向最大血流流速記為左心耳血流排空峰值速度（left atrial appendage emptying peak flow velocity，LAA-EV），1個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)正向血流流速的平均值記為左心耳血流平均排空速度（left atrial appendage average emptying flow velocity，LAA-AEV）；將心電圖Ⅲ導(dǎo)聯(lián)上QRS波時(shí)的左心耳負(fù)向最大血流流速記為左心耳血流充盈峰值速度（left atrial appendage filling peak flow velocity，LAA-FV），1個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)負(fù)向血流流度的平均值記為左心耳血流平均充盈速度（left atrial appendage average filling flow velocity，LAA-AFV）。（2）針對(duì)非竇性心律患者，將心電圖Ⅲ導(dǎo)聯(lián)P波時(shí)的左心耳正向最大血流流速記為L(zhǎng)AA-EV，QRS波時(shí)的左心耳負(fù)向最大血流流速記為L(zhǎng)AA-FV；將連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)正向血流流速的平均值記為L(zhǎng)AA-AEV，負(fù)向血流流速的平均值記為L(zhǎng)AA-AFV。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、病程、吸煙情況、飲酒情況、合并癥（高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭、腦卒中、高脂血癥、其他血栓性疾病）、心房顫動(dòng)類型、用藥情況〔華法林、他汀類藥物、非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（non vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）〕、CHA2DS2-VASc評(píng)分、心率、血壓、心功能指標(biāo)（LVEF、LAEF、LVEDV）、左心耳血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（LAA-EV、LAA-AEV、LAAFV、LAA-AFV）、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿酸（uric acid，UA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red blood cell count，RBC）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、大血小板比率（platelet large cell ratio，PLCR）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PBG）、纖維蛋白原〕。CHA2DS2-VASc評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［6］：年齡65～74歲、高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、血管疾病或性別為女性均記1分；年齡≥75歲、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作均記2分，滿分9分。CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分者，推薦口服抗凝藥治療，如華法林；評(píng)分為1分者，推薦華法林抗凝或阿司匹林抗血小板治療；評(píng)分為0分者，可以選擇阿司匹林或不用抗栓治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討老年NVAF患者發(fā)生左心耳血栓形成的影響因素；采用Pearson相關(guān)分析探討老年NVAF伴左心耳血栓形成患者血小板形態(tài)參數(shù)與左心耳血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、BMI、吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、華法林治療率、他汀類藥物治療率、NOACs治療率、心率、收縮壓、舒張壓、Scr、BUN、WBC、TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST、ALT、2 h PBG、纖維蛋白原比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；血栓組患者年齡、LVEDV、PDW、MPV大于對(duì)照組，病程長(zhǎng)于對(duì)照組，慢性心力衰竭、腦卒中、其他血栓性疾病發(fā)生率、非陣發(fā)性心房顫動(dòng)者占比、CHA2DS2-VASc評(píng)分、PLT、PLCR、UA高于對(duì)照組，LVEF、LAEF低于對(duì)照組，LAA-EV、LAA-AEV、LAA-FV、LAA-AFV慢于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析 將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，老年NVAF患者左心耳血栓形成發(fā)生情況作為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、病程、慢性心力衰竭、腦卒中、其他血栓性疾病、心房顫動(dòng)類型、LAA-EV、LAA-AEV、LAA-FV、LAA-AFV、UA、PLT、PDW、MPV、PLCR是老年NVAF患者發(fā)生左心耳血栓形成的影響因素（P＜0.05），見表2。

（續(xù)表1）

表2 老年NVAF患者發(fā)生左心耳血栓形成影響因素的變量賦值及多因素Logistic回歸分析Table 2 Variable assignment and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of left atrial appendage thrombosis in elderly NVAF patients

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，老年NVAF伴左心耳血栓形成患者PDW、MPV、PLCR與LAA-EV、LAA-AEV、LAA-FV、LAA-AFV分別呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 老年NVAF伴左心耳血栓形成患者血小板形態(tài)參數(shù)與左心耳血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性（r值）Table 3 Correlation between platelet morphology parameters and left atrial appendage hemodynamic parameters in elderly NVAF patients complicated with left atrial appendage thrombosis

3 討論

NVAF患者多表現(xiàn)為左心房增大且舒張不規(guī)律，導(dǎo)致心腔血流淤滯、心搏出量下降、心房血流流速降低，此時(shí)血小板等血液的有形成分由軸流進(jìn)入邊流，極易接觸并黏附于內(nèi)膜，加之在疾病發(fā)作時(shí)，因心房排血與心室泵血功能下降，心肌細(xì)胞供氧減少，導(dǎo)致心肌內(nèi)膜損壞，且血液處于高凝狀態(tài)，致使凝血因子與凝血酶快速達(dá)到凝血濃度，促使血栓形成［6］。血栓形成不僅可導(dǎo)致血管狹窄，影響血液流動(dòng)，損傷血管內(nèi)壁，還可能因心搏加快而發(fā)生脫落，隨著血液循環(huán)到達(dá)其他部位而形成新血栓，如腦血栓、肢體動(dòng)脈血栓等，加重病情，危及患者生命［7］。因此，早期發(fā)現(xiàn)并診斷血栓對(duì)于NVAF患者治療方案的制定及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。左心耳是胚胎發(fā)育時(shí)期左心房的殘余物，呈狹長(zhǎng)、彎曲的分葉狀，其內(nèi)壁具有豐富的梳狀肌及肌小梁，盡管附著于左心房，但具有獨(dú)立的主動(dòng)收縮和舒張功能，可在牽張感受器的作用下降低血液阻力，進(jìn)而維持左心室血流充盈、緩解左心房壓力［8］。因此，左心耳結(jié)構(gòu)及功能改變可導(dǎo)致血流流速減慢，進(jìn)而促進(jìn)左心耳血栓形成。

血小板形態(tài)參數(shù)可反映血小板功能和活化程度［9］，各參數(shù)數(shù)值越大表明血小板體積或大血小板占比越高，提示血小板活性或反應(yīng)性越高，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)越高，主要機(jī)制為：（1）人體血小板的α顆粒與致密顆粒密度較高，其可釋放更多的活性物質(zhì)（如Ca2+、β-血小板球蛋白、組胺、纖維蛋白原、二磷酸腺苷、凝血因子Ⅴ、纖維連接蛋白、5-羥色胺、血小板因子4及血管性血友病因子等），進(jìn)而導(dǎo)致左心耳血栓形成發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，此外，還可持續(xù)增大血栓體積［10］；（2）血小板可合成并釋放血栓素A2，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集，使血管功能發(fā)生病理性改變［11］；（3）膜上糖蛋白（如GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa）的表達(dá)量增加可強(qiáng)化血小板的黏附、聚集功能［12］；（4）血小板具有較大的接觸表面，可加快與二磷酸腺苷、膠原、血管性血友病因子等活性物質(zhì)的反應(yīng)速度，促進(jìn)血小板聚集，降低前列環(huán)素對(duì)血小板聚集的抑制作用［13］。當(dāng)血栓形成時(shí)，PLT可能會(huì)因?yàn)橄亩鴷簳r(shí)降低，與之相比，代表血小板活化程度及功能強(qiáng)度的血小板形態(tài)參數(shù)則更能體現(xiàn)血小板對(duì)血栓形成的影響。

本研究結(jié)果顯示，年齡、病程、慢性心力衰竭、腦卒中、其他血栓性疾病、心房顫動(dòng)類型、LAA-EV、LAA-AEV、LAA-FV、LAA-AFV、UA、PLT、PDW、MPV、PLCR是老年NVAF患者發(fā)生左心耳血栓形成的影響因素。高齡NVAF患者心臟多出現(xiàn)非對(duì)稱性的球形改變，以抵消心房擴(kuò)張過程中的房壁張力，維持心房結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，但易引起心房?jī)?nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變，致使左心房失去有效、規(guī)律的收縮，排空時(shí)間縮短，泵血功能出現(xiàn)不同程度的降低或消失，使血液滯留于左心房?jī)?nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。此外，年齡越大、病程越長(zhǎng)的NVAF患者，機(jī)體免疫力低下，故其左心耳血栓形成發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高；針對(duì)合并其他疾病，如慢性心力衰竭、腦卒中、其他血栓性疾病、心房顫動(dòng)的NVAF患者，其心腦血管功能多存在病理性改變，血流動(dòng)力學(xué)異常，在一定程度上增加了其血栓性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。NVAF患者的心房收縮和舒張功能不全，心房壓力和容量負(fù)荷均較正常人高，故出現(xiàn)心肌肥厚，左心耳血液排空時(shí)間縮短，這極易導(dǎo)致血液瘀滯于左心耳，導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)而壓迫血管，致使血流受阻，最終表現(xiàn)為血流動(dòng)力學(xué)改變。其次，消耗血小板可促使骨髓中巨核細(xì)胞增殖，進(jìn)而生成新的血小板，表現(xiàn)為血小板形態(tài)參數(shù)（PDW、MPV、PLCR）改變。此外，心房顫動(dòng)患者LAA-EV、LAA-FV均有可能減慢，也會(huì)導(dǎo)致血液瘀滯，增加左心耳血栓形成發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，血小板形態(tài)學(xué)參數(shù)對(duì)急性冠脈綜合征患者的療效及預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，也是缺血性腦卒中的獨(dú)立影響因素［14-16］。本研究結(jié)果顯示，老年NVAF伴左心耳血栓形成患者PDW、MPV、PLCR與LAA-EV、LAA-AEV、LAA-FV、LAA-AFV分別呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)老年NVAF伴左心耳血栓形成患者PDW、MPV、PLCR改變可促進(jìn)血小板聚集，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而致使左心耳收縮，但具體機(jī)制還需后續(xù)研究深入探討。

綜上所述，血小板形態(tài)參數(shù)（PDW、MPV、PLCR）、左心耳血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（LAA-EV、LAAAEV、LAA-FV、LAA-AFV）是老年NVAF患者發(fā)生左心耳血栓形成的影響因素。但本研究為病例對(duì)照研究，存在潛在的混雜因素，且納入樣本量有限，導(dǎo)致結(jié)果可能存在選擇偏倚，今后仍需開展多中心、大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：趙曌進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫、修訂論文；王文強(qiáng)、趙春慧進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；趙曌、宋凌慧、李付強(qiáng)進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；李付強(qiáng)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。