王靜，韓力，張澤明

(上海健康醫(yī)學(xué)院附屬上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院，上海 201318)

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的、可以預(yù)防和治療的以持續(xù)氣流受限為特征的慢性呼吸道疾病。是導(dǎo)致發(fā)展中國家致殘和病死的重要原因，WHO關(guān)于病死率和死因的最新預(yù)測數(shù)據(jù)顯示，到2060年死于慢性阻塞性肺疾病及其相關(guān)病患者可達(dá)540萬人/年[1-2]。而肺動(dòng)脈高壓(輕度)是慢性阻塞性肺疾病患者早期常見的現(xiàn)象，相關(guān)研究顯示，慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的患病率為20%～91%，高達(dá)90%患者休息時(shí)的平均肺動(dòng)脈壓高于20 mmHg[3-5]。

1 發(fā)病機(jī)制

肺動(dòng)脈高壓的特征是平均肺動(dòng)脈壓力升高，隨后右心室后負(fù)荷增加，進(jìn)而導(dǎo)致右心肥大，最終導(dǎo)致右心室擴(kuò)張和功能異常[6]。臨床上分5大類：動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓、左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓、肺部疾病和(或)低氧血癥所致肺動(dòng)脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓、未明和(或)多因素所致肺動(dòng)脈高壓[7]。慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓屬于肺動(dòng)脈高壓臨床分類中的第3類，即肺部疾病和(或)低氧血癥所致肺動(dòng)脈高壓。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括低氧血癥、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、高凝狀態(tài)等。

1.1 低氧血癥

低氧血癥是慢性阻塞性肺疾病的常見并發(fā)癥，而慢性缺氧可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1α及有絲分裂因子等直接促使血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管收縮，同時(shí)產(chǎn)生多種生長因子，使內(nèi)膜增生、血管重塑。與此同時(shí)，低氧血癥還可引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，進(jìn)而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)、微血栓形成等，而肺血管收縮、血管重塑及原位血栓的形成為肺動(dòng)脈高壓的主要病理改變[5]。

1.2 內(nèi)皮功能障礙

凝血機(jī)制是一個(gè)發(fā)生在血管內(nèi)皮與血液各種凝血相關(guān)因子和細(xì)胞成分(如血小板)之間的復(fù)雜過程。健康狀態(tài)下，血栓形成與拮抗血栓的2種機(jī)制維持動(dòng)態(tài)平衡。血管內(nèi)皮在凝血過程中發(fā)揮中樞作用，不僅參與激活自體凝血酶原C，后者促使凝血因子Ⅴ形成(進(jìn)而激活凝血酶)，同時(shí)激活外源性凝血途徑。而且內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生并釋放血管性血友病因子，后者不僅可以幫助血小板黏附于血管壁，而且還是凝血因子Ⅷ的載體。

內(nèi)皮功能障礙是指內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和(或)遞質(zhì)產(chǎn)生紊亂的一系列異常，如張力調(diào)節(jié)遞質(zhì)產(chǎn)生或反應(yīng)的異常和(或)細(xì)胞復(fù)制的異常，最終導(dǎo)致血管重塑和血管的物理變化。由于多數(shù)遞質(zhì)都影響平滑肌細(xì)胞的生長和增殖，所以內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是肺動(dòng)脈高壓血管壁肥厚和異常血管結(jié)構(gòu)的有力促進(jìn)因素。吸煙者內(nèi)皮功能障礙和重塑可能源于煙霧對(duì)血管的直接作用，其改變了細(xì)胞因子和血管活性介質(zhì)的某種平衡，也可認(rèn)為是血管壁一種炎癥反應(yīng)的結(jié)果。內(nèi)皮細(xì)胞不僅具有促進(jìn)血栓形成的作用，而且發(fā)揮抑制血栓和促進(jìn)纖溶的作用。內(nèi)皮產(chǎn)生和釋放一氧化氮和前列環(huán)素，可以抑制血小板聚集。表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞腔面的血栓調(diào)節(jié)蛋白對(duì)凝血酶有高度親和力，阻止凝血因子剪切成為纖維蛋白。內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)還是組織型纖溶酶原激活劑的重要來源，后者在纖溶級(jí)聯(lián)反應(yīng)中負(fù)責(zé)激活凝血因子Ⅷ；此外，內(nèi)皮細(xì)胞也合成釋放纖溶酶原激活物抑制物-1，后者拮抗組織型纖溶酶原激活劑，使纖溶活動(dòng)維持在一個(gè)恰當(dāng)?shù)钠胶鉅顟B(tài)。內(nèi)皮細(xì)胞這種平衡促凝抗凝的關(guān)鍵作用，提示內(nèi)皮損傷參與了肺動(dòng)脈高壓形成過程中凝血和纖溶系統(tǒng)的紊亂。

內(nèi)皮細(xì)胞可分泌各種生長因子與凝血因子，同時(shí)還可通過阻止各種生長因子與平滑肌細(xì)胞的接觸影響平滑肌細(xì)胞正常的增殖和分化[8]。而空氣污染、吸煙、肺氣腫、感染、氧化應(yīng)激、低氧等均可影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能。內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙時(shí)，將導(dǎo)致其分泌的縮血管物質(zhì)與舒血管物質(zhì)、促生長因子與抑制生長因子、凝血酶與抗凝血酶之間失衡。內(nèi)皮縮血管肽-1是一種作用較強(qiáng)的血管收縮劑，可引起肺血管平滑肌細(xì)胞收縮、增殖，進(jìn)而引起肺血管痙攣、重塑[9]。Chester等[10]研究顯示，內(nèi)皮縮血管肽-1水平與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。由內(nèi)皮型一氧化氮合酶及輔助因子催化L-精氨酸產(chǎn)生的內(nèi)源性一氧化氮具有調(diào)節(jié)血管舒張的作用，而內(nèi)皮功能障礙可引起內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致一氧化氮生成減少，而Li等[11]研究顯示，一氧化氮可通過環(huán)磷酸鳥苷介導(dǎo)抑制內(nèi)皮縮血管肽-1生成，從而降低內(nèi)皮縮血管肽-1的血管收縮作用。

血管內(nèi)皮功能障礙打破了凝血與抗凝血系統(tǒng)、纖溶與抗纖溶系統(tǒng)之間的平衡，引起血栓形成和血栓溶解障礙，進(jìn)而導(dǎo)致肺血管阻塞、肺血管阻力升高，終致右心衰竭甚至死亡[12]。因此由內(nèi)皮功能障礙引起的縮血管物質(zhì)(如內(nèi)皮縮血管肽-1和血管緊張素II)與舒血管物質(zhì)(前列腺素2和一氧化氮)之間失衡誘發(fā)的血管收縮、血管重構(gòu)和肺血栓形成在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

1.3 炎癥反應(yīng)

慢性阻塞性肺疾病是以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為主要特征，大量臨床研究顯示，慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病過程中炎癥細(xì)胞、介質(zhì)和細(xì)胞因子均參與其中，如肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、白三烯等，而相關(guān)炎癥反應(yīng)可引起肺損傷和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13]。其中腫瘤壞死因子同血管重構(gòu)關(guān)系密切，相關(guān)研究證實(shí)，腫瘤壞死因子可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移進(jìn)而參與血管新生內(nèi)膜的形成[14]，Zakynthinos等[15]對(duì)慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者血漿中白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α水平的研究顯示，白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α水平同肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。白三烯C4作為半胱氨酸白三烯中的一種，具有引起氣道高反應(yīng)性、黏液分泌增加及血管收縮作用[16]，魏劍琴等[17]研究顯示，慢性阻塞性肺疾病患者血漿中白三烯C4水平顯著高于健康對(duì)照組，且白三烯C4水平的高低同肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力呈正相關(guān)。

1.4 高凝狀態(tài)

慢性阻塞性肺疾病患者由于高齡、臥床、慢性炎癥、低氧血癥等，易形成血管內(nèi)皮損傷、血液黏稠度增加及血液瘀滯，血液常處于高凝狀態(tài)(血栓前狀態(tài))。相關(guān)研究顯示，慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能異常，易形成肺細(xì)小動(dòng)脈血栓[18]。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物中的最小片段，其可反映繼發(fā)性纖溶活性，是目前國內(nèi)外公認(rèn)的檢測血栓前狀態(tài)的敏感指標(biāo)。夏文娟等[19]對(duì)150例慢性阻塞性肺疾病患者的臨床研究顯示，D-二聚體及C反應(yīng)蛋白水平與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)，提示血液高凝狀態(tài)可能是導(dǎo)致肺血管重塑繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的重要因素。

2 診斷

慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多表現(xiàn)為休息時(shí)或活動(dòng)后胸悶、氣促、呼吸困難及活動(dòng)耐力明顯下降。臨床上慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓的患者，其肺動(dòng)脈壓的升高，大部分為輕度或中等程度，極少數(shù)慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓為重度肺動(dòng)脈高壓，因此稱為慢性阻塞性肺疾病合并“不成比例”肺動(dòng)脈高壓，此類患者有顯著低氧[20]、高二氧化碳血癥和彌散量降低，較易發(fā)生右心衰竭及死亡，臨床上需結(jié)合相關(guān)檢查來確診。

2.1 右心導(dǎo)管檢查

右心導(dǎo)管檢查仍是診斷和評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)(海平面，靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心導(dǎo)管檢查，測定的肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg)。通過右心導(dǎo)管檢查可獲得準(zhǔn)確的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，如肺動(dòng)脈收縮壓、肺動(dòng)脈舒張壓、肺動(dòng)脈楔壓及右室充盈壓等。缺點(diǎn)是其為一種創(chuàng)傷性、侵入性檢查，操作過程復(fù)雜且易受其他因素的影響，僅反映患者靜息狀態(tài)下的指標(biāo)，目前多用于肺移植前患者的病情評(píng)估，不作為常規(guī)檢查[7]。

2.2 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖具有無創(chuàng)、操作簡單、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，可作為篩查肺動(dòng)脈高壓的首選[21-22]。根據(jù)簡化的伯努利方程，在不合并肺動(dòng)脈瓣狹窄及右心室流出道梗阻的情況下右室收縮壓(right ventricular systolic pressure, RVSP)約等于肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure, PASP)(RVSP=△P+RAP，其中RAP=右房壓，△P=三尖瓣反流的最大壓差，△P=4ν2，ν為血流峰值速度)。靜息狀態(tài)下，PASP>30 mmHg為肺動(dòng)脈高壓[23]。但慢性阻塞性肺疾病患者胸腔含氣量增加，使得超聲信號(hào)傳導(dǎo)受到干擾，且該檢查受檢查者操作水平及患者配合度的影響較大，使其在肺動(dòng)脈高壓的診斷中精準(zhǔn)度降低。

2.3 心血管磁共振

心血管磁共振可準(zhǔn)確測量血流速度，能夠清晰顯示血管結(jié)構(gòu)、血流方向、血流量等，并可準(zhǔn)確測量右心室收縮末期及舒張末期容積，不受心臟運(yùn)動(dòng)的影響，測量右心室射血分?jǐn)?shù)和容積較為準(zhǔn)確，可較精確地評(píng)估右心功能[24]。磁共振還可通過計(jì)算肺動(dòng)脈相對(duì)面積變化評(píng)估患者肺動(dòng)脈僵硬度[25]。但其價(jià)格相對(duì)昂貴，檢查時(shí)間較久，數(shù)據(jù)采集和分析需要的時(shí)間亦較長，部分患者不能耐受，使其在臨床應(yīng)用中受到一定程度的限制[26-27]。

2.4 胸部CT

大量研究結(jié)果顯示，主肺動(dòng)脈直徑的增大與肺動(dòng)脈高壓有較高的相關(guān)性，目前多將主肺動(dòng)脈直徑>29 mm和主肺動(dòng)脈直徑/升主動(dòng)脈直徑>1作為肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[28-31]。Miniati等[32]研究表明，右肺動(dòng)脈擴(kuò)張性的降低及右室流出道的直徑和截面面積與肺動(dòng)脈高壓呈正相關(guān)[右肺動(dòng)脈擴(kuò)張性=(舒張期的截面面積-收縮期的截面面積)/舒張期的截面面積]。受測量誤差、年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等因素的影響，胸部CT在臨床中的使用，仍具有一定的局限性[33]。

2.5 胸部X線檢查

肺動(dòng)脈高壓患者胸部X線具有以下特征[7]：(1)右心房和右心室擴(kuò)大，在肺動(dòng)脈高壓時(shí)心胸比>0.5；(2)肺門陰影增寬，肺門陰影寬度的增加與肺動(dòng)脈壓升高呈正相關(guān)；(3)中心肺動(dòng)脈擴(kuò)張，而外周分支細(xì)小，表現(xiàn)為“殘根”征；(4)肺動(dòng)脈段“圓錐部”膨突，右前斜位胸片圓錐高度≥7 mm，主動(dòng)脈結(jié)縮??；(5)右下肺動(dòng)脈干擴(kuò)張，橫徑≥15 mm，其橫徑/氣管橫徑≥1.07。但診斷慢性阻塞性肺疾病合并輕、中度肺動(dòng)脈高壓的敏感性較低。

2.6 心電圖

異常心電圖多見于嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓。心電圖可表現(xiàn)為電軸右偏，順鐘向轉(zhuǎn)位，肺型P波，V1導(dǎo)聯(lián)qR型，V1導(dǎo)聯(lián)R/S≥1，RV1+SV5>1.05 mv，同時(shí)還可伴隨右束支傳導(dǎo)阻滯，QTc間期延長，室上性心律失常等[34]。心電圖在診斷肺動(dòng)脈高壓的敏感性亦較低，正常心電圖并不能排除肺動(dòng)脈高壓。

2.7 肺阻抗血流圖

在肺部指定部位通過弱高頻電流以電阻抗測定肺血管在心動(dòng)周期的血流容積變化來測得肺動(dòng)脈壓。肺動(dòng)脈高壓在肺阻抗血流圖中的特點(diǎn)是阻抗波到達(dá)高峰時(shí)間延遲，延遲的程度與肺動(dòng)脈壓呈正相關(guān)。其能反映機(jī)體內(nèi)肺血流容積改變及肺動(dòng)脈壓大小。

3 治療

慢性阻塞性肺疾病所致肺動(dòng)脈高壓一般為輕、中度肺動(dòng)脈壓升高，當(dāng)合并肺動(dòng)脈壓明顯升高[肺動(dòng)脈平均壓≥35 mmHg或肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg但伴有低心臟指數(shù)<2.0 L/(min.m2)]時(shí)需排除合并左心疾病、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓等。其治療強(qiáng)調(diào)原發(fā)疾病本身的治療和改善低氧血癥與高碳酸血癥，不推薦常規(guī)使用血管擴(kuò)張劑和靶向藥物治療[7,35]。

3.1 基礎(chǔ)治療

慢性阻塞性肺疾病急性加重期的一般治療措施包括抗感染、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰藥、抗氧化劑、磷酸二酯酶4抑制劑及無創(chuàng)呼吸機(jī)的使用等。慢性阻塞性肺疾病是缺氧性肺動(dòng)脈高壓的主要原因，長期氧療(經(jīng)鼻導(dǎo)管或氣管內(nèi)供氧，流量1～2 L/min，每日15 h以上)可緩解肺動(dòng)脈痙攣、增加肺血流量、舒張支氣管、改善通氣、提高嚴(yán)重低氧血癥患者生存率、運(yùn)動(dòng)耐量、改善精神狀態(tài)等，長期氧療在合并嚴(yán)重低氧血癥的慢性阻塞性肺疾病患者的療效已被證實(shí)，但在靜息下中度低氧血癥或運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的低氧血癥患者中，長期氧療在降低患者病死率或住院率方面沒有明顯益處。

3.2 特異性治療

3.2.1 鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑能阻滯血管平滑肌細(xì)胞膜的Ca2+通道而松弛血管平滑肌，從而降低肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓，還可松弛支氣管平滑肌、改善通氣功能，但長期使用會(huì)使通氣/血流比失調(diào)加重，同時(shí)可能出現(xiàn)低血壓、暈厥、右心衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)。故急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性患者建議給予足量鈣通道阻滯劑治療，陰性的患者不應(yīng)使用鈣通道阻滯劑類藥物[7]。

3.2.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素收縮血管的作用主要依靠內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體完成，內(nèi)皮素受體拮抗劑通過與內(nèi)皮素A、B受體結(jié)合而降低全身血管阻力，還可提高心輸出量。此類藥物主要有波生坦、安立生坦、馬昔騰坦，其對(duì)硬皮病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓等有效，但對(duì)慢性阻塞性肺疾病引起的肺動(dòng)脈高壓效果不佳，甚至可導(dǎo)致低氧血癥惡化[36]。

3.2.3 5型磷酸二酯酶抑制劑

肺血管中含有大量的5型磷酸二酯酶抑制劑，可降解環(huán)磷酸鳥苷，而環(huán)磷酸鳥苷具有顯著的擴(kuò)血管效應(yīng)，因此5型磷酸二酯酶抑制劑可通過增加環(huán)磷酸鳥苷的濃度達(dá)到血管舒張作用，同時(shí)5型磷酸二酯酶抑制劑還具有抗血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，可提高肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量并明顯改善其血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[37-38]，但其在慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓中的研究報(bào)道相對(duì)較少，具體療效還需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

3.2.4 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑

利奧西呱作為一種新型的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，可直接升高環(huán)磷酸鳥苷水平達(dá)到肺血管擴(kuò)張作用，還可與一氧化氮協(xié)同增加血漿中環(huán)磷酸鳥苷水平，引起肺血管舒張和抗血管重塑，從而改善血流動(dòng)力學(xué)?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，利奧西呱可降低慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓及肺血管阻力，但對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)耐力、氣體交換等無顯著影響[39-40]。

3.2.5 前列環(huán)素類似物

前列環(huán)素具有抑制血小板的聚集、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、增加氧運(yùn)輸?shù)忍攸c(diǎn)，是治療原發(fā)性動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓最重要的藥物, 可降低肺動(dòng)脈阻力，對(duì)合并嚴(yán)重心功能不全的患者，可提高運(yùn)動(dòng)耐量、改善生活質(zhì)量等[41]。前列環(huán)素類的類似物主要包括依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素，是治療肺動(dòng)脈高壓重要的藥物，但其在慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓中的療效有限，甚至可能會(huì)導(dǎo)致氧合惡化。

3.2.6 他汀類藥物

該類藥物具有抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)的作用，有研究[42]顯示，其可緩解慢性阻塞性肺疾病急性加重，延緩肺功能下降。還可通過影響肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖和凋亡、內(nèi)皮素-1的表達(dá)及一氧化氮生物利用度來改善血管重構(gòu)，研究顯示，接受他汀類藥物治療的慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者的肺動(dòng)脈高壓降低、肺功能得到改善，但肺動(dòng)脈壓的下降是有限的[43-44]。

4 小結(jié)

慢性阻塞性肺疾病是導(dǎo)致發(fā)展中國家致殘和死亡的重要原因，是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)氣流受限為特征。而肺動(dòng)脈高壓是慢性阻塞性肺疾病發(fā)展至肺源性心臟病的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括低氧血癥、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、高凝狀態(tài)等，最終引起右心衰竭甚至死亡，早期發(fā)現(xiàn)及治療，可有效改善預(yù)后、提高生活質(zhì)量、降低病死率。目前關(guān)于慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的治療有限，現(xiàn)仍強(qiáng)調(diào)原發(fā)疾病本身的治療，全身性血管擴(kuò)張劑不推薦使用，而靶向治療可能改善慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的肺血流動(dòng)力學(xué)，但對(duì)臨床相關(guān)結(jié)果，如運(yùn)動(dòng)、耐受性和(或)生活質(zhì)量沒有顯著的作用。