郝建章，張虎

(保定市第一醫(yī)院眼科，河北 保定 071000)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是臨床上最常見的視網(wǎng)膜靜脈血管病，黃斑水腫是視網(wǎng)膜靜脈阻塞常見的并發(fā)癥，也是造成視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者視力下降的主要原因之一。發(fā)病率在所有的視網(wǎng)膜血管性疾病中位列第2位，只比糖尿病性視網(wǎng)膜病變低[1]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫常常會導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，眼內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)含量增高，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管生成，如不及時處理治療，嚴(yán)重者會進(jìn)一步繼發(fā)玻璃體積血和(或)新生血管性青光眼，從而嚴(yán)重影響視力甚至失明。黃斑水腫大多數(shù)情況會和視網(wǎng)膜靜脈阻塞同時出現(xiàn)，會造成患者視物不清，視物大小不等，視直線彎曲等癥狀，從而極大地影響患者的視覺效果，降低患者的生活質(zhì)量。造成黃斑水腫及視網(wǎng)膜新生血管的根源在于玻璃體腔內(nèi)VEGF含量的增高，故對患者進(jìn)行抗VEGF藥物治療或應(yīng)用激素抗炎治療的方法對治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫有效。但是多種方法，多種藥物間，哪種的療效更好，對于不同患者哪種更貼合患者實(shí)際情況，都存在很多不同的意見[2]。目前臨床上多依據(jù)患者自身狀況而制定不同的治療方案，并且多以幾種治療方法聯(lián)合應(yīng)用居多。筆者通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)及個人在接診患者過程中不同治療方案臨床療效體驗，將罹患此病患者診療方案、治療效果、疾病預(yù)后及治療費(fèi)用等進(jìn)行總結(jié)與展望，便于發(fā)現(xiàn)潛在問題與影響因素，探索最優(yōu)臨床治療方案。

1 相關(guān)概念

1.1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞的概念及病因

視網(wǎng)膜靜脈阻塞類疾病多是因為高血壓、高血脂、高血糖等各種原因?qū)е乱暰W(wǎng)膜靜脈血液回流受阻，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜血液循環(huán)出現(xiàn)問題的一類疾病，視網(wǎng)膜靜脈血管一旦發(fā)生了阻塞，就可稱其為視網(wǎng)膜靜脈阻塞。視網(wǎng)膜靜脈阻塞包括視網(wǎng)膜中心性靜脈阻塞和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞, 按阻塞程度又可分為缺血型和非缺血型。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞的病因很多，受年齡和個體基礎(chǔ)性疾病等多種因素影響。比如在老年患者群體中，臨床診斷：第一，考慮患者是否有高血壓、高血糖、高血脂“三高”的情形，“三高”是引起視網(wǎng)膜靜脈阻塞常見的一個原因。第二，如果患者同時具有身體其他部位的血栓，比如頸動脈的栓塞，患者有可能會因為頸動脈栓子脫落而導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈阻塞；一些心臟病患者，比如有風(fēng)濕性心臟病的患者，心臟瓣膜上有一些栓子，這些栓子可能會在房顫或某個特定時期發(fā)生栓塞脫落，栓子隨著血流匯到眼睛，導(dǎo)致眼部靜脈的小血管堵塞，形成視網(wǎng)膜靜脈阻塞。第三，炎癥因素，患者本身有血管炎癥，在眼睛上表現(xiàn)為視網(wǎng)膜靜脈阻塞。第四，眼睛其他局部病變導(dǎo)致，比如青光眼患者，眼壓沒有得到及時控制引起血液黏稠度增加，導(dǎo)致靜脈回流受阻，這種情況下也直接引起視網(wǎng)膜靜脈阻塞。第五，血流動力學(xué)因素，這類患者大多有血液成分改變、血液黏稠度改變及血小板凝聚性增高，使血液通過靜脈管徑狹窄處時更加困難，血栓更易于發(fā)生。

1.2 黃斑水腫的概念及成因

黃斑水腫并不是一種獨(dú)立的疾病，它多指體液積存于黃斑區(qū)外叢狀層Henle纖維間的一種病變。由于Henle纖維是由黃斑區(qū)中心凹呈放射狀向四周傾斜分布的，因此形成的水腫多呈現(xiàn)出特殊的花瓣狀外觀。黃斑水腫是導(dǎo)致視物不清、視物大小不一、視直線彎曲等癥狀產(chǎn)生的主要原因。

血液視網(wǎng)膜屏障(內(nèi)屏障)和(或)色素上皮屏障(外屏障)單獨(dú)或同時受損均可導(dǎo)致黃斑水腫。引起內(nèi)外屏障受損進(jìn)而誘發(fā)黃斑水腫的眼底疾病有很多，有些會引起內(nèi)屏障受損，有些會引起外屏障受損，有時同一種疾病會引起內(nèi)外屏障同時受損。使血液視網(wǎng)膜屏障受損的常見疾病：(1)視網(wǎng)膜血管疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(總干或顳側(cè)分支)、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Coats病)等；(2)眼內(nèi)手術(shù)后，如白內(nèi)障超聲乳化+人工晶體植入術(shù)后，視網(wǎng)膜脫離手術(shù)后等；(3)眼內(nèi)炎癥，如視網(wǎng)膜血管炎、平坦部炎癥及脈絡(luò)膜炎等。引起視網(wǎng)膜下滲漏使色素上皮屏障受損的疾?。?1)視網(wǎng)膜下新生血管膜(中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性、高度近視、眼底血管樣條紋及外傷等)；(2)脈絡(luò)膜腫瘤(黑色素瘤、血管瘤等)。

2 視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的治療方法

2.1 傳統(tǒng)中成藥治療

在發(fā)病早期，可應(yīng)用活血化瘀中藥治療。這類藥物可擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，降低毛細(xì)血管的通透性，改善眼底視網(wǎng)膜微循環(huán)。

2.1.1 血栓通的應(yīng)用

李曉宇等[3]研究認(rèn)為，中醫(yī)將視網(wǎng)膜靜脈阻塞歸屬于“絡(luò)損暴盲”“視瞻昏渺”及“血證”等范疇，基本病機(jī)為脈絡(luò)阻滯導(dǎo)致血外溢于目，其中血瘀為關(guān)鍵，故治療原則應(yīng)為活血化瘀，疏經(jīng)通絡(luò)，近年來中藥湯劑、中成藥在臨床上得到了較好的療效并逐漸擴(kuò)大應(yīng)用。復(fù)方血栓通作為治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的中成藥，療效顯著，常用的劑型分為口服劑型和注射劑型。馬宏杰等[4]研究認(rèn)為，口服復(fù)方血栓通膠囊治療各個階段的視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫，對改善視網(wǎng)膜的血液循環(huán)有較好的輔助作用，對減少黃斑水腫的復(fù)發(fā)和促進(jìn)黃斑水腫對視網(wǎng)膜功能損害的恢復(fù)也有較好的療效。國內(nèi)有研究者[5-6]認(rèn)為，在其他常用治療的基礎(chǔ)上加用血栓通注射液治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞，可有效改善視網(wǎng)膜血液循環(huán)和血流變學(xué)特征。

2.1.2 和血明目片的應(yīng)用

中醫(yī)將視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫歸屬“暴盲”“視大反小”“視瞻昏渺”等范疇[7-8]。在古醫(yī)學(xué)書籍中關(guān)于視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫記載較多，這種病多發(fā)生20～45歲的青壯年男性，單眼發(fā)病，常有自愈趨勢，但容易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致這種疾病的誘發(fā)因素通常為過度勞累、經(jīng)常熬夜、長期精神緊張等。屬于中醫(yī)學(xué)的視瞻有色等范疇。《證治準(zhǔn)繩·七竅門》記載：黃斑水腫患者會存在視物大小不一，視直線變形，視物缺損等癥狀[9-10]?！吨嗅t(yī)珍本集成》記載：看大的東西反而會變小?！赌拷?jīng)大成》記載：看直的東西變彎曲[11]?！端貑枴そ饏^(qū)真言論篇》記載：黃斑區(qū)的功能和脾臟相關(guān)聯(lián)[12]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》記載：“中央生濕，濕生甘，甘生脾，其在天為濕，在體為肉，在臟為脾，在色為黃”[13]。均表示該病的發(fā)病與脾臟有密不可分關(guān)系。脾臟具有造血、存血、濾血及免疫功能，中醫(yī)認(rèn)為脾臟喜歡干燥而厭惡潮濕，它在人體中起到化水濕的作用，所以脾臟的功能正常，水飲運(yùn)化就正常，自然就沒有痰飲水濕的積聚。中醫(yī)認(rèn)為肝臟的經(jīng)絡(luò)與眼相連，眼依賴于肝臟的引流和肝臟血液的營養(yǎng)。中醫(yī)認(rèn)為腎臟與水的代謝相關(guān)。所以脾臟、肝臟、腎臟的正常與否和此病關(guān)系密切，三臟異常，經(jīng)氣不利、血行不暢、瘀血阻絡(luò)、眼絡(luò)不通而致病[14]。中醫(yī)認(rèn)為“脈不通則血不流”“血不利則為水”[15]。所以，可以依據(jù)相應(yīng)的理論給予疏通經(jīng)絡(luò)，活血化瘀治療。和血明目片由多種活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)的中藥組成，可用于治療該病，并且已取得較好的臨床效果[16]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的中成藥治療除使用血栓通、和血明目片這2種常用藥物外，丹參注射液、通脈化瘀片、三七片等多種具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)的藥物均可依據(jù)患者的個體差異選擇應(yīng)用。

2.2 視網(wǎng)膜激光光凝治療

視網(wǎng)膜激光光凝治療的原理為利用激光產(chǎn)生的能量，使視網(wǎng)膜和黃斑區(qū)之間形成激光斑，激光斑的形成，可以構(gòu)建一層屏障，減少毛細(xì)血管的滲漏，改善視網(wǎng)膜缺血缺氧的狀態(tài)，從而達(dá)到減輕黃斑水腫的作用。雖然激光治療無法打通阻塞的靜脈血管，但是能降低視網(wǎng)膜耗氧量，重建視網(wǎng)膜供氧平衡，并且激光治療可使病變區(qū)域封閉在激光斑范圍內(nèi)，這些因素都有助于玻璃體腔內(nèi)VEGF濃度的下降，從而控制視網(wǎng)膜靜脈阻塞病情的進(jìn)展[17]。視網(wǎng)膜激光光凝治療可有效減少毛細(xì)血管滲漏從而減輕視網(wǎng)膜水腫，促進(jìn)滲出吸收。通過激光光凝封閉無灌注區(qū)對預(yù)防和治療視網(wǎng)膜新生血管的生成有重要的作用。該病患者，可依據(jù)眼底血管造影結(jié)果進(jìn)行病變部位視網(wǎng)膜的激光光凝。視網(wǎng)膜中心性靜脈阻塞的患者因缺血缺氧的情況存在于整個視網(wǎng)膜，可依據(jù)眼底血管造影結(jié)果，行全視網(wǎng)膜激光光凝治療。視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞的患者可依據(jù)眼底血管造影結(jié)果，行局部的視網(wǎng)膜激光光凝治療。

2.3 糖皮質(zhì)激素治療

曲安奈德是腎上腺皮質(zhì)激素藥，具有強(qiáng)大的抗炎作用，且作用的持續(xù)時間較長[18-19]。對于口服藥物治療及視網(wǎng)膜激光光凝治療效果欠佳的黃斑水腫患者，可以進(jìn)行玻璃體腔注射曲安奈德治療，利用激素的抗炎作用降低玻璃體腔內(nèi)炎性因子的數(shù)量，降低黃斑水腫的高度，促進(jìn)黃斑區(qū)功能的恢復(fù)，提高患者最佳矯正視力，從而有效地治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞導(dǎo)致的黃斑囊樣水腫[20]。近年研究證實(shí)玻璃體腔注射曲安奈德治療因視網(wǎng)膜靜脈阻塞所致黃斑囊樣水腫有較好的療效，對黃斑水腫的吸收有明顯的易化作用[21-23]。曲安奈德價格相對較低，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，且藥物效果作用時間長，可達(dá)3個月以上。但依據(jù)筆者的臨床用藥體會，在玻璃體腔注射曲安奈德的治療過程中，部分患者會引起繼發(fā)性眼壓升高等不良反應(yīng)，故在玻璃體腔注射曲安奈德的過程中，應(yīng)定期復(fù)查患者眼壓，必要時給予相應(yīng)的干預(yù)治療。

2.4 抗VEGF藥物的應(yīng)用

視網(wǎng)膜激光光凝治療可以改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫患者視網(wǎng)膜缺血缺氧的狀態(tài)，減少滲漏，降低眼內(nèi)VEGF的含量。但是這種方法還是存在一定的局限性。這種治療方案對黃斑區(qū)功能的恢復(fù)有限，并且存在多種相關(guān)并發(fā)癥，如合并視網(wǎng)膜脫離，玻璃體積血等。故實(shí)際上視網(wǎng)膜激光光凝治療是一種損傷性的治療，在治療過程中實(shí)際損傷了視網(wǎng)膜的正常結(jié)構(gòu)。多數(shù)患者進(jìn)行治療后會存在視野縮小，暗視力下降等不良反應(yīng)。故找出一種不損傷視網(wǎng)膜正常結(jié)構(gòu)，且能有效治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的方案就顯得尤為重要。故抗VEGF治療的藥物被證明療效以后，越來越多用在治療視網(wǎng)膜血管疾病和黃斑水腫。

2.4.1 雷珠單抗注射液

雷珠單抗是G1,抗-(人血管內(nèi)皮生長因子)Fab片段(人-鼠單克隆rhuFabV2γ1-鏈)，二硫鍵結(jié)合人-鼠單克隆rhuFabV2k-鏈。分子質(zhì)量：48 ku。玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗能夠有效地減少玻璃體腔內(nèi)VEGF含量，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管消退，對于減少血管滲漏也具有一定的促進(jìn)作用，從而降低黃斑水腫高度，恢復(fù)視覺[24-25]，對視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫治療有較好的臨床療效。但因其價格較高，且藥物半衰期相對較短，往往需長期多次注藥治療，繼發(fā)高眼壓、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥的概率相對較高，且對患者自身經(jīng)濟(jì)條件有一定的要求。在選擇此種藥物治療時，應(yīng)考慮到患者的綜合情況，加強(qiáng)溝通，并取得患者的知情同意。

2.4.2 康柏西普注射液

康柏西普是利用倉鼠卵巢細(xì)胞產(chǎn)生重組的融合蛋白。它是中國自主研發(fā)的第一個用于眼部治療的抗防止新生血管生長因子類藥物。其效果在臨床應(yīng)用中已得到眼科醫(yī)師的廣泛認(rèn)可[26]。VEGF-A和胎盤生長因子是血管生長因子家族中的成員，在激活受體后會導(dǎo)致新生血管生成并影響血管通透性?？蛋匚髌盏脑硎歉偁幮砸种品乐剐律苌L因子與受體之間的結(jié)合，防止新生血管生長因子受體激活。相比雷珠單抗，康柏西普的作用持續(xù)時間更長，能降低眼內(nèi)注射的次數(shù)，具有較好的抗VEGF作用，能夠顯著降低黃斑水腫的高度，提高患者的最佳矯正視力，同時，康柏西普的不良反應(yīng)相對較少，用藥也相對安全[27-28]。

2.5 纖溶制劑治療

特別適用于纖維蛋白原增高的患者，可應(yīng)用去纖酶或尿激酶靜脈滴注，或口服胰激肽釋放酶等藥物。

2.6 手術(shù)治療

如患者合并玻璃體積血，保守治療效果較差，則可考慮行玻璃體切除手術(shù)治療。

3 小結(jié)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的治療并非要拘泥于某一種單一的治療方案。臨床治療中，往往會采取上述治療方案中的3種或3種以上的聯(lián)合治療。聯(lián)合治療能更有效地提高治療效果，更好地恢復(fù)患者的視力水平。如發(fā)病早期未波及黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜靜脈阻塞可聯(lián)合口服中成藥和視網(wǎng)膜光凝治療。波及到黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜靜脈阻塞可聯(lián)合口服中成藥、視網(wǎng)膜光凝及抗VEGF三聯(lián)治療。聯(lián)合治療能結(jié)合各種治療方案中的優(yōu)勢，彌補(bǔ)各種治療方案中的不足。另外，患者的經(jīng)濟(jì)承受能力及患者的依從性也是治療中需要重視的問題。上述治療方案中，有些治療方案的費(fèi)用較高，對于無法承受高昂治療費(fèi)用的患者，應(yīng)適時調(diào)整治療方案，比如用糖皮質(zhì)激素代替抗VEGF藥物。有些治療方案需要患者有良好的依從性，對于依從性差或無法定期復(fù)查的患者，則盡量選擇長效藥物治療。總之，對于視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的治療，應(yīng)考慮的更全面，結(jié)合患者的全身情況、經(jīng)濟(jì)情況、依從性等多種因素并結(jié)合自身臨床用藥體驗，為患者設(shè)計個體化的治療方案。