楊侃榮，趙繼泉，歐衛(wèi)謙，劉 杰

（佛山市第二人民醫(yī)院磁共振室 廣東 佛山 528000）

目前乳腺癌已成為危害女性健康最常見的腫瘤之一，早發(fā)現(xiàn)、早治療對患者預后至關重要。定量動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）技術能測量腫瘤的血流灌注參數(shù)，但這些參數(shù)的診斷效能不明確[1]，本文采用Meta分析方法系統(tǒng)評價定量動態(tài)增強各參數(shù)，并比較其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Web of science、Embase、Cochrane Library，中文數(shù)據(jù)庫包括CNKI、萬方、維普、CBM數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年5月以來定量動態(tài)磁共振診斷乳腺癌的相關文獻。英文檢索詞為：Breast Neoplasms, Magnetic Resonance Imaging,Dynamic enhancement, Quantitative Trait Loci；中文檢索詞為：乳腺腫瘤、乳腺癌、磁共振、動態(tài)增強、定量、診斷。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①研究類型：乳腺癌患者且做了DCEMRI檢查；②研究對象：診斷前不能明確是否有乳腺癌；③均取得病理結果；④結局指標：有定量參數(shù)的靈敏度和特異度。排除標準：①無法從文獻中提取出有效的結局指標；②重復文獻；③無法獲取全文；④樣本量太小，病例數(shù)低于10例。

1.3 文獻質量評價和資料提取

采取診斷準確性試驗質量評價工具2（QUADAS-2）評價文獻質量及發(fā)生偏倚的可能性。由2名影像科主治醫(yī)師單獨對文獻質量進行評估，意見分歧時請高級別醫(yī)師決定。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Meta-Disc1.4及STATA14.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。對閾值效應及非閾值效應分別進行spearman相關分析及Cochran-Q檢驗、I2值分析。

合并效應量：計算合并各研究后的特異度、靈敏度、陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）及診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）。繪制匯總受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線，計算AUC。用STATA 14.0軟件進行Deek's線性回歸分析，繪制漏斗圖，檢測并評價發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及質量評價

共納入研究文獻887篇，最終選出19篇文獻進行Meta分析。篩選流程見圖1。納入文獻中，1篇外文文獻，18篇中文文獻。納入文獻中乳腺癌共843例，良性病灶589例。納入文獻質量總評價見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 文獻質量評價散點圖

2.2 敏感性分析

利用STATA軟件分析，Ktrans的研究得出2篇原始研究存在較強的敏感性，Kep、Ve的研究各得出1篇原始研究存在較強的敏感性。綜合來看研究結果穩(wěn)定，可信度高。

2.3 發(fā)表偏倚

三個參數(shù)的發(fā)表偏倚檢驗的P值分別為PKtrans=0.43，PKep=0.17，PVe=0.7，均未見發(fā)表偏倚。

2.4 Meta分析

異質性分析：①閾值效應檢驗：Ktrans、Kep及Ve的靈敏度對數(shù)與（1-特異度）對數(shù)之間的spearman相關系數(shù)分別為 0.337（P=0.158＞ 0.05）、0.181（P=0.519＞0.05）、0.039（P=0.905＞0.05），差異不顯著，不存在閾值效應。通過繪制SROC曲線并沒有出現(xiàn)“肩臂狀”，進一步說明本次研究無閾值效應。②非閾值效應異質性檢驗：三個參數(shù)診斷比值比DOR的Cochran-Q檢驗分別得出Cochran-Q=33.69，PKtrans=0.0138＜0.05，Cochran-Q=45.41，PKep=0.000，Cochran-Q=45.7，PVe=0.000，本研究存在非閾值效應引起的異質性。DOR的 I2=46.6%（Ktrans），69.2%（Kep），75.9%（Ve），本次研究的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、DOR的I2均大于40%，采用隨機效應模型進行5個效應量的合并。

各參數(shù)的診斷效能評價：各參數(shù)的合并效應量見表1，SROC曲線見圖3～圖5。

表1 各參數(shù)的合并效應量

圖3 Ktrans的SROC曲線圖

圖4 Kep的SROC曲線圖

圖5 Ve的SROC曲線圖

3 討論

乳腺DCE-MRI不僅能提供腫瘤形態(tài)學特征，還能通過血流動力學的不同方法分為定量和半定量。半定量參數(shù)是指時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve，TIC），其可反映腫瘤血流灌注特征[2]。而定量分析反映的是腫瘤內(nèi)對比劑濃度的變化。其量化參數(shù)包括：容積轉移常數(shù)（Ktrans）；再分布常數(shù)（Kep）即對比劑從外周室（血管外細胞外組織間隙）返回中央室（血漿）的速率常數(shù)；容積分數(shù)（Ve）即對比劑漏出的間隙或分布間隙-血管外細胞外間隙等相關的藥動學參數(shù)[3]。研究表明由于動態(tài)增強參數(shù)的加入，診斷效能明顯提高[4]。

容積轉移常數(shù)（Ktrans）反映病灶局部微血管滲透性和血流灌注量，以往的研究中均認為其診斷效能最高[5]，通過對19篇文獻的Meta分析得出其靈敏度（0.831）、特異度（0.821）及診斷效能（0.913）均最高。這與乳腺良、惡性腫瘤的生物學特性不同有關：惡性腫瘤的新生血管多，血管內(nèi)皮欠完整，滲透性高，對比劑從血管腔內(nèi)流至血管外間隙速度增快，Ktrans值增大。而良性腫瘤新生血管少，血管內(nèi)皮相對完整，對比劑從血管腔內(nèi)流出至血管外間隙速度減慢，對比劑交換慢，血流灌注相對低，Ktrans值相對低[6]。因此，在鑒別腫瘤良惡性方面，Ktrans值的診斷效能最大。

再分布常數(shù)（Kep）及容積分數(shù)（Ve）兩個參數(shù)在以往的研究中均認為其診斷效能低，尤其是Ve參數(shù)，本研究中僅15篇文獻對Kep參數(shù)進行測量，12篇文獻對Ve進行測量，在研究過程中發(fā)現(xiàn)，未測量Ve參數(shù)的文獻，大多認為在良惡性腫瘤中，未見明顯統(tǒng)計學差異，即便有統(tǒng)計學差異，診斷價值亦較低。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，Kep的靈敏度、特異度及診斷效能雖低于Ktrans，但是其仍具有診斷價值，合并曲線下面積達到了0.885，而Ve的特異度（0.696）稍高于靈敏度（0.616）。Kep常數(shù)反映對比劑從細胞外間隙回流至血漿的速度，惡性腫瘤血管滲透性增高，因此回流速度亦增快，而良性腫瘤回流速度因血管內(nèi)皮完整，亦減慢[7]。Ve=Ktrans/Kep，在惡性腫瘤中，Ktrans及Kep均增加，良性腫瘤中Ktrans及Kep均降低，因此Ve的差別不大，良性腫瘤中，Ve的值存在重疊，診斷效能下降。研究表明[8]病變周圍水腫的導致Ve值的不穩(wěn)定。而另一種解釋則是輸入動脈不同引起[9-10]。動脈輸入函數(shù)反映的動脈內(nèi)對比劑濃度隨時間變化的關系。理論上選擇病變組織的供血血管為最佳，但是組織中這類血管非常細小、難以獲得，易受部分容積效應或移動偽影的影響[11]。

本研究納入的英文文獻對發(fā)表偏倚進行檢測并未得出明顯統(tǒng)計學意義，證明本研究未存在發(fā)表偏倚。納入的文獻對診斷閾值并未事先確定，而是根據(jù)研究結果來判斷診斷閾值，有效地控制了診斷偏倚。

本研究運用循證醫(yī)學的原理系統(tǒng)評價了定量DCEMRI診斷乳腺癌的效能，系統(tǒng)評價結果表明定量DCEMRI具有較高的診斷價值，其中Ktrans參數(shù)的診斷價值最高，尤其在形態(tài)學評價無法明確診斷時，定量DCEMRI可以進行評價。