肖 寧，熱米拉·玉山，陸 鵬，姜 磊，王 紅

新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，新疆 烏魯木齊830000

帕金森病（PD）臨床表現(xiàn)除震顫、運動遲緩、肢體僵硬等運動癥狀外，還有認(rèn)知異常、睡眠障礙、感覺障礙等非運動癥狀，非運動癥狀可出現(xiàn)在帕金森病患者病程的任何階段，亦可發(fā)生在運動癥狀發(fā)作之前［1］。PD中的輕度認(rèn)知障礙是PD癡呆的一個明顯的危險因素，也是一個更惡性的疾病過程［2］。帕金森病罹患認(rèn)知障礙的概率很高，這嚴(yán)重影響了患者的生存和生活質(zhì)量，因此早期發(fā)現(xiàn)并及時給出相應(yīng)的臨床治療對患者來說尤為重要。既往研究表明，海馬結(jié)構(gòu)和功能改變與越來越多的疾病有關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的認(rèn)知功能障礙（CI）［3-5］；神經(jīng)影像學(xué)研究的綜合證據(jù)表明，除了眾所周知的紋狀體多巴胺丟失，海馬突觸可塑性受損可能導(dǎo)致早期帕金森病患者的認(rèn)知和情感障礙［6］。海馬區(qū)的結(jié)構(gòu)MRI可能有助于確定哪些患者應(yīng)該接受早期治療，以延緩癡呆的臨床發(fā)?。?］。

近年來，擴散磁共振成像技術(shù)已廣泛應(yīng)用于PD的輔助診斷中，運用神經(jīng)突方向離散度與密度成像（NODDI）技術(shù)研究帕金森認(rèn)知障礙海馬結(jié)構(gòu)的研究相對較少，且多基于整個神經(jīng)系統(tǒng)來研究。本研究應(yīng)用該技術(shù)來量化分析PD患者海馬微觀結(jié)構(gòu)的變化，并探討其與認(rèn)知的相關(guān)性，進而為PD的早期診斷及盡早發(fā)現(xiàn)PD患者出現(xiàn)認(rèn)知異常提供更加準(zhǔn)確的神經(jīng)影像學(xué)參考，為臨床干預(yù)治療提供更全面的資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年11月～2021年5月于我院神經(jīng)內(nèi)科就診的帕金森病患者36例，其中男性20例，女性16例，年齡47～79（61.64±6.97）歲。隨機選取同時期年齡性別與病例組相匹配且于我院行頭部MRI檢查的健康志愿者20例作為對照組（NC），其中男性12例，女性8例，年齡49～69（60.95±6.35）歲。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：由我院神經(jīng)內(nèi)科專家依據(jù)《帕金森治療指南(2018年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)做出帕金森病診斷；經(jīng)常規(guī)MRI掃描未發(fā)現(xiàn)腦梗死、腦水腫、腦出血等器質(zhì)性腦部病變；患者可配合檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：有幽閉恐懼癥、心臟起搏器植入等MRI檢查禁忌證者；有意識障礙或精神疾病史者；合并有其他腦內(nèi)疾病者。本研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)，且受試者均知情同意。

對PD患者進行蒙特利爾認(rèn)知評分（MoCA），其中16例MoCA評分＜26分為帕金森認(rèn)知障礙組（PD-CI），20 例MoCA 評分≥26 分為帕金森認(rèn)知正常組（PDCN）。PD-CI、PD-CN、NC 組3 組受試者的性別（P=0.715）和年齡（P=0.921）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，3組間的MoCA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表1）。

表1 3組受試者一般情況及MoCA量表評分分析Tab.1 General situation of three groups of subjects and score analysis of MoCA scale

1.2 檢查方法

所有MR圖像均用32通道高分辨率頭顱線圈，由飛利浦3.0T MRI掃描獲得。應(yīng)用擴散加權(quán)-自旋回波-回波平面成像（DW-SE-EPI）序列采集圖像，施加32個各向同性擴散梯度方向。每一個方向上，彌散加權(quán)像通過兩個b值（1000、2000 s/m2）接收。具體掃描參數(shù)如下：TR 4000 ms，TE 80 ms，F(xiàn)OV 200 mm×232 mm×119 mm，矩陣大小128×128，層厚2.43 mm，間隔5 mm，總掃描時長9 min。

1.3 數(shù)據(jù)處理

將MR掃描的原始圖像傳入后處理工作臺，將彌散峰度成像序列的圖像通過Spin及dcm2nigui軟件分離圖像、轉(zhuǎn)換格式，然后使用NODDI Matlab R2013a 軟件執(zhí)行圖像分析得到細胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)（Vic）圖、方向離散度指數(shù)（ODI）圖和各向同性水分子體積分?jǐn)?shù)（Viso）圖。

1.4 感興趣區(qū)（ROI）的分析

ROI由2名對被檢者病情不知情的放射科主治醫(yī)師共同選取測量，在雙側(cè)海馬顯示最清晰、面積最大的層面，勾畫大小相同、雙側(cè)位置對稱的ROI，為了避免掃描偽影的影響，雙側(cè)海馬分別選取海馬頭、體、尾3個ROI并取其平均值作為最終的測量值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS26.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。滿足正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，3組均數(shù)間的比較先進行方差齊性檢驗，方差齊者行單因素方差分析，方差不齊者行秩和檢驗。計數(shù)資料的比較行卡方檢驗。將PD-CI組和PD-CN組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的NODDI參數(shù)指標(biāo)測量值與MoCA量表評分做相關(guān)性分析，符合正態(tài)分布行Pearson相關(guān)分析，不符合正態(tài)分布行Spearman相關(guān)分析，得到相關(guān)系數(shù)r。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NODDI參數(shù)值及3組間的相互比較結(jié)果

3組受試者雙側(cè)海馬的ODI、Vic、Viso平均值（表2）。與NC組相比，PD-CI組雙側(cè)海馬的ODI值、Vic值降低（P＜0.001），PD-CN組雙側(cè)海馬的ODI值、Vic值亦有不同程度的降低（P＜0.05）；與PD-CN 組相比，PDCI 組雙側(cè)海馬的ODI值、Vic值降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；3組間雙側(cè)海馬的Viso值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表2 PD組與對照組海馬各參數(shù)指標(biāo)的均值Tab.2 Mean values of parameters of hippocampus between PD group and control group(Mean±SD)

表3 雙側(cè)海馬各參數(shù)指標(biāo)的組間比較Tab.3 Comparison of parameters of bilateral hippocampus between groups

2.2 相關(guān)性分析結(jié)果

將PD-CI 組雙側(cè)海馬的ODI 值和Vic 值分別與MoCA評分進行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示左側(cè)海馬的ODI值和Vic值及右側(cè)海馬的ODI值與MoCA評分呈正相關(guān)，其中左側(cè)海馬ODI值與MoCA評分的相關(guān)性最強（r=0.617，P＜0.05，表4，圖1）。

表4 PD-CI組ODI值和Vic值與MoCA量表評分的相關(guān)性分析Tab.4 Correlation analysis of ODI value,Vic value and MoCA scale score in PD-CI group

圖1 左側(cè)海馬ODI值（A）、Vic值（B）和右側(cè)海馬ODI值（C）與MoCA評分的相關(guān)性散點圖Fig.1 Scatter plot of correlation between MoCA score and ODI value (A),Vic value (B)of left hippocampus and ODI value (C) of right hippocampus.

2.3 后處理圖像

雙側(cè)海馬感興趣區(qū)常規(guī)序列T1WI圖、T2WI圖、T2-FLAIR圖（圖2A～C），雙側(cè)海馬ODI圖（圖2D）、雙側(cè)海馬Vic圖（圖2E）、雙側(cè)海馬Viso圖（圖2F）。

圖2 女，63歲，PD患者，左上肢不自主抖動8年Fig.2 A 63-year-old female PD patient,the left upper limb has been shaking involuntarily for 8 years.

3 討論

NODDI可用于探測神經(jīng)元（軸突和樹突）微觀結(jié)構(gòu)，在臨床應(yīng)用中將這些指標(biāo)映射到整個大腦，為理解大腦發(fā)育和各種疾病提供了新的機會；雖然擴散張量成像（DTI）在研究白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)特性及其對行為的影響方面有著非常重要的作用，其參數(shù)指標(biāo)部分各向異性（FA）值的變化可能是由髓鞘化、軸突直徑、膜透性或軸突填充密度的變化引起的［8-9］，但DTI僅能評估腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，對灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的敏感度差，不能捕捉到特定體素中復(fù)雜的微觀結(jié)構(gòu)細節(jié)。而NODDI同時包含了高斯各向同性及高斯各向異性模型，因而將擴散成像應(yīng)用從腦白質(zhì)擴展到了腦灰質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)［10］。NODDI能夠單獨分析神經(jīng)突密度和纖維方向離散度，而這兩種因素又是影響FA值的主要因素，因此NODDI不僅能夠解決DTI的局限性，并且還提供了對與疾病或發(fā)育引起的變化相關(guān)的微結(jié)構(gòu)細節(jié)和潛在機制的更全面的分析。

NODDI 是在多室（細胞內(nèi)、細胞外和腦脊液）擴散模型的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，它的主要參數(shù)指標(biāo)NDI代表基于細胞內(nèi)擴散的軸突和樹突密度；ODI可量化細胞內(nèi)神經(jīng)元離散度，反映了結(jié)構(gòu)變化的復(fù)雜組合，包括軸索丟失、樹突修剪和組織重組；Viso代表體素內(nèi)像腦脊液一樣自由擴散的水分子體積分?jǐn)?shù)［11］。PD患者在中晚期大多會出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，有些患者亦在早期即可表現(xiàn)出認(rèn)知功能受損的癥狀。海馬參與了人體的記憶和認(rèn)知等功能，海馬體積越小，在記憶、語言、空間工作、記憶和執(zhí)行功能測試方面的表現(xiàn)就越差［12-13］，所以本研究利用NODDI技術(shù)來探索PD患者海馬微觀結(jié)構(gòu)的改變。有學(xué)者通過運用DTI檢測PD中海馬體的FA值的變化，得出PD患者中海馬FA值較正常組下降，因此推斷出利用DTI檢測海馬體的FA值具有研究PDCI的前景［14］。Vic和ODI是NODDI的兩個指數(shù)，它們分別反映了白質(zhì)中軸突的堆積密度和軸突的空間組織，是FA的兩個分離面［15］，因此NODDI技術(shù)可以探測出FA值變化的具體原因。

筆者通過測量3組受試者雙側(cè)海馬的ODI值和Vic值，得出PD-CI組雙側(cè)海馬的ODI值和Vic值均明顯低于NC組（P＜0.001），PD-CN組的ODI值和Vic值也低于NC組（P＜0.05），但是降低的程度不及PD-CI組；通過PD-CI組與PD-CN組的比較來看，PD-CI組的海馬ODI值和Vic 值較PD-CN 組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明軸突變薄和神經(jīng)變性，這與既往研究［15］結(jié)果一致。由此說明，PD患者的海馬存在不同程度的改變，而有認(rèn)知障礙的PD患者海馬微觀結(jié)構(gòu)的改變會更加顯著。通過NODDI指標(biāo)與MoCA評分相關(guān)性的研究得出，左側(cè)海馬的ODI值和Vic值及右側(cè)海馬ODI值與MoCA評分均呈正相關(guān)，且左側(cè)海馬的ODI值與MoCA評分的相關(guān)性最強，可能是由于海馬萎縮，樹突結(jié)構(gòu)復(fù)雜性降低，從而導(dǎo)致ODI降低，這與既往研究［16］結(jié)果相符的，其研究表明PD患者認(rèn)知功能下降的早期與左側(cè)海馬和丘腦灰質(zhì)萎縮密切相關(guān)。而另有研究表明，帕金森病轉(zhuǎn)化為癡呆，右側(cè)丘腦和海馬體積丟失表現(xiàn)出獨特的進展［17］，筆者認(rèn)為這可能與帕金森病通常出現(xiàn)不對稱的臨床癥狀有關(guān)。本研究的結(jié)果支持了軸突丟失及樹突長度和樹突棘減少是PD中與認(rèn)知相關(guān)的海馬微結(jié)構(gòu)變化的主要因素的觀點。既往有研究表明，海馬α-突觸核蛋白的異常聚集與認(rèn)知障礙及其嚴(yán)重程度有關(guān)［18-19］，PD組軸突密度降低是由于α-突觸核蛋白沉積和多種神經(jīng)遞質(zhì)缺乏所致，PD-CI 組的軸突密度比PD-CN 組低。此外，本文通過測量PD組與對照組海馬的各個指標(biāo)值，量化分析了各指標(biāo)值的變化，且分別分析了其與認(rèn)知評分的相關(guān)性，找到了相關(guān)性最強的指標(biāo)，ODI值可以作為評價PD患者認(rèn)知功能相關(guān)微結(jié)構(gòu)變化的有用指標(biāo)，有望提示臨床哪些PD患者很可能出現(xiàn)了認(rèn)知異?；蛘J(rèn)知障礙有加重的趨勢，進而給予相應(yīng)的干預(yù)治療，延緩癥狀的進展。

本研究亦存在一定的局限性：首先這是一項橫斷面研究，樣本量相對較小，多中心縱向研究與更大的樣本量仍然是需要的；其次是海馬的結(jié)構(gòu)還細分為海馬頭、海馬體和海馬尾，本研究中測量的是海馬的平均值，并沒有細分這些結(jié)構(gòu)，在今后的研究中可以對其分別進行研究和分析；最后，盡管近年來以臨床上可行的數(shù)據(jù)獲取為明確目標(biāo)的生物物理模型顯著增加［20］，但NODDI本質(zhì)上只是一個模型，需要積累更多的實驗和研究來提高其評估腦組織改變的準(zhǔn)確性。

綜上所述，NODDI參數(shù)作為PD患者海馬微結(jié)構(gòu)改變的影像學(xué)生物標(biāo)記物在認(rèn)知障礙的研究中具有潛在的潛力，可以為臨床綜合診斷提供較為可靠的神經(jīng)影像學(xué)參考。