王 豐，胡賽琴，李 莎，李曉陵，林 楠，喬英博，呂 靜，張 儀，曹丹娜

1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院CT磁共振科，黑龍江 哈爾濱 150040；2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱150040

阿爾茨海默病（AD）進(jìn)行性造成腦神經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)地?fù)p傷，使患者出現(xiàn)記憶、思考、學(xué)習(xí)、行為等能力不同程度異常。一旦發(fā)展為AD將無法恢復(fù)認(rèn)知功能，但在AD早期進(jìn)行干預(yù)治療能夠延緩病情發(fā)展甚至能夠恢復(fù)認(rèn)知功能［1］，早期診治對(duì)于AD的防治是最關(guān)鍵的，也是最有價(jià)值的。臨床上將出現(xiàn)與年齡不相符的記憶力缺損癥狀，但尚不能診斷為AD的一組綜合征，定義為輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）［2］，此類患者是進(jìn)展為AD的高危人群。目前對(duì)MCI的診斷仍以患者主訴、臨床表現(xiàn)和神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)價(jià)為主要依據(jù)，故存在誤診、漏診，延誤病情，錯(cuò)失治療黃金期的可能。

近年來，MRI技術(shù)日益先進(jìn)，包含多個(gè)序列組合，如結(jié)構(gòu)磁共振成像（sMRI）、功能磁共振成像（fMRI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）和質(zhì)子磁共振波譜分析（1H-MRS）。MRI技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)為可以無創(chuàng)且無輻射地觀察MCI患者在疾病進(jìn)展過程中結(jié)構(gòu)和功能的變化［3］，而且能夠提供了解病理變化的具體分布位置信息，這是其他檢查方法所做不到的。MRI技術(shù)為MCI的早期檢測、分類、追蹤病情變化和發(fā)病機(jī)制提供影像學(xué)證據(jù)，對(duì)于延遲或阻止MCI向AD的轉(zhuǎn)變具有至關(guān)重要的意義。

1 sMRI

sMRI的成像原理是利用了人體組織間氫質(zhì)子的弛豫特性不同，例如大腦不同組織的自由水含量不同，所以腦部不同組織在sMRI 的灰度特征具有特異性。sMRI由于易得性和高空間分辨率，可揭示廣泛的大腦區(qū)域結(jié)構(gòu)的異常，故在臨床中廣泛運(yùn)用。已經(jīng)有大量的研究旨在識(shí)別對(duì)診斷MCI、預(yù)測MCI向AD進(jìn)展的有利影像學(xué)生物標(biāo)志物。以往大多數(shù)研究認(rèn)為內(nèi)側(cè)顳葉和海馬/內(nèi)嗅皮質(zhì)的灰質(zhì)萎縮是診斷、分類MCI和AD的有效生物標(biāo)志物［4-6］，同時(shí)也是預(yù)測不同亞型MCI是否進(jìn)展為AD的可靠生物標(biāo)志物［6］。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MCI患者的情景記憶受損與內(nèi)嗅皮層厚度、海馬旁回和海馬體積減少相關(guān)，且情景記憶受損程度與內(nèi)嗅皮層厚度、海馬旁回和海馬體積減少具有相關(guān)性［7］；另一項(xiàng)研究同樣說明了MCI患者在左側(cè)顳葉、丘腦和后扣帶回顯示出與年齡相關(guān)的灰質(zhì)體積加速減少，并與記憶力和注意力表現(xiàn)顯著相關(guān)［8］。上述腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常與認(rèn)知功能受損相關(guān)，進(jìn)而更好地解釋了MCI的病理機(jī)制。但也有一些學(xué)者不支持將海馬體積或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮作為診斷MCI的證據(jù)，建議將神經(jīng)心理學(xué)測試與腦脊液標(biāo)記物、MRI或PET等成像技術(shù)相結(jié)合以評(píng)估MCI［9-11］。近年來，學(xué)者們將sMRI與其他生物標(biāo)志物融合，顯著提高了早期識(shí)別MCI的能力。有學(xué)者將sMRI與腦脊液標(biāo)記物、載脂蛋白ε4等位基因和認(rèn)知評(píng)分組合，這種組合顯示出早期識(shí)別MCI的巨大潛力［12］，并且在以上組合的基礎(chǔ)上結(jié)合極限學(xué)習(xí)算法對(duì)AD和健康受試者的分類準(zhǔn)確率為97.31%，對(duì)MCI和健康受試者的分類準(zhǔn)確率為91.72%，對(duì)AD和MCI的分類準(zhǔn)確率為87.91%，對(duì)MCI轉(zhuǎn)換型和非轉(zhuǎn)換型的分類準(zhǔn)確率為83.38%。這說明將sMRI與機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合極大程度地提高了AD、MCI的診斷性能，也增強(qiáng)健康人群、MCI和AD之間的區(qū)分度，有效地預(yù)測MCI向AD的轉(zhuǎn)化。

sMRI能夠可靠地測量腦體積、面積、皮質(zhì)厚度和曲率，已被廣泛用于診斷、分類，預(yù)測從正常衰老到AD的疾病過程。但sMRI掃描對(duì)于微觀結(jié)構(gòu)變化不敏感，為了提高診斷、分類，預(yù)測效果，許多研究致力于融合不同類型的數(shù)據(jù)，如不同影像成像技術(shù)、生物標(biāo)志物、機(jī)器學(xué)習(xí)方法和認(rèn)知評(píng)分量表。

2 fMRI

fMRI技術(shù)通過采集血氧水平依賴性信號(hào)的變化，分析大腦功能活動(dòng)。fMRI技術(shù)利用了T2WI信號(hào)對(duì)機(jī)體血氧水平的敏感性，因氧合血紅蛋白為抗磁性，對(duì)于質(zhì)子弛豫影響小，而脫氧血紅蛋白是順磁性，能引起T2WI信號(hào)減弱。當(dāng)大腦區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)活躍時(shí)，該區(qū)域的血流量增加，氧合升高，脫氧血紅蛋白含量降低，從而出現(xiàn)T2WI信號(hào)增強(qiáng)現(xiàn)象。fMRI技術(shù)包含任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)，任務(wù)態(tài)功能磁共振（task-fMRI）指被試者執(zhí)行某一任務(wù)時(shí)采集相關(guān)的磁共振圖像，反映腦功能的即刻效應(yīng)。相較于task-fMRI，靜息狀態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI）無需受試者執(zhí)行任務(wù)，即可反映靜息狀態(tài)下的生理和病理的大腦自發(fā)活動(dòng)。其中局部一致性（ReHo）、低頻振幅（ALFF）、功能連接（FC）以及圖論等分析方法已被用于研究MCI的診斷、預(yù)測和揭示其潛在病理過程。

ReHo或ALFF作為評(píng)價(jià)靜息狀態(tài)腦功能活動(dòng)的重要分析方法，一些研究將其用于MCI的研究中。有學(xué)者報(bào)道隨著時(shí)間推移，MCI患者右側(cè)殼核ALFF異常，并與記憶力、β-淀粉樣蛋白/磷酸化Tau蛋白比值顯著相關(guān)［13］；還有研究提到MCI患者在認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)出現(xiàn)ReHo減弱與增強(qiáng)，ReHo減弱表示腦區(qū)功能受損，ReHo 增強(qiáng)理解為對(duì)功能受損腦區(qū)的補(bǔ)償作用［14-15］。ReHo或ALFF分析方法有助于MCI診斷與理解其病理機(jī)制。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）是rs-fMRI研究最多的腦網(wǎng)絡(luò)。DMN的FC與老年人的記憶相關(guān)，隨著年齡的增長，網(wǎng)絡(luò)間的功能活動(dòng)也發(fā)生了變化［16］。早期的rs-fMRI研究表明，MCI患者DMN內(nèi)部FC改變［17］，且DMN與其他腦區(qū)的FC也發(fā)生異常［18］；此外，DMN與其他靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)之間的FC也發(fā)生改變，如輔助運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)等［19］。海馬與記憶的編碼、存儲(chǔ)和檢索等功能緊密相關(guān)，是MCI研究的重點(diǎn)腦區(qū)，研究表明海馬與其他腦區(qū)［20］和海馬亞區(qū)［21］間FC發(fā)生顯著變化，且與認(rèn)知功能異常關(guān)系密切。圖論分析法已被證明是一種有效的方法來識(shí)別精神和神經(jīng)疾病的腦網(wǎng)絡(luò)改變［22］，廣泛運(yùn)用于AD和MCI患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的分析。有研究聯(lián)合FC和圖論拓?fù)涠攘糠治鯩CI患者的腦網(wǎng)絡(luò)，認(rèn)為MCI患者大體上網(wǎng)絡(luò)整合和傳輸能力下降，少部分區(qū)域變異增強(qiáng)，局部異常增強(qiáng)可能是為了維持認(rèn)知水平而發(fā)揮補(bǔ)償作用［23］。圖論分析法與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合對(duì)于預(yù)測MCI患者是否進(jìn)展為AD的正確性顯著提高。有學(xué)者將圖論分析與機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合以評(píng)估MCI患者腦網(wǎng)絡(luò)，對(duì)非轉(zhuǎn)換型MCI和轉(zhuǎn)換型MCI進(jìn)行分類，其準(zhǔn)確性、敏感度、特異性分別為91.4%、83.24%和95%，證明圖論分析與機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合在AD早期分類、診斷方面的潛力［24］。腦區(qū)間異常的FC與MCI病理過程緊密相關(guān)，研究MCI患者腦區(qū)間FC為MCI早期診斷和發(fā)病機(jī)理提供一定的影像學(xué)證據(jù)。

基于task-fMRI已被廣泛用于探索不同認(rèn)知任務(wù)中腦功能活動(dòng)的變化。一些task-fMRI研究表明，MCI患者在記憶任務(wù)過程中，扣帶回和海馬激活［25］，考慮為代償作用。還有研究報(bào)告aMCI患者在編碼、識(shí)別階段表現(xiàn)出額葉、頂葉和視覺皮質(zhì)明顯去激活，但背景網(wǎng)絡(luò)中的局部效率提高，認(rèn)為局部效率提高是為了補(bǔ)償視覺空間工作記憶受損，以達(dá)到aMCI患者保持正常認(rèn)知功能［26］。以上證據(jù)表明MCI患者存在代償機(jī)制以保持機(jī)體的認(rèn)知功能。

無論是rs-fMRI還是task-fMRI對(duì)MCI病理機(jī)制均提供了獨(dú)特見解，為今后的臨床和科研提供了理論基礎(chǔ)。但它存在以下局限性：包括成像時(shí)間長、易出現(xiàn)偽影，還有血氧水平依賴性信號(hào)變化可能是因?yàn)檠鲃?dòng)力學(xué)的改變，不能完全理解為神經(jīng)活動(dòng)引起的。

3 ASL

ASL使用磁性標(biāo)記的動(dòng)脈血液作為內(nèi)源性示蹤劑來量化腦血流量（CBF），具有無創(chuàng)、采集時(shí)間短、無需放射性示蹤劑或其他造影劑的優(yōu)點(diǎn)。ASL的機(jī)理是：動(dòng)脈血液在進(jìn)入大腦之前就被磁性標(biāo)記，通過標(biāo)準(zhǔn)的MRI成像序列測量血流，以此評(píng)估腦組織血液灌注情況。研究證實(shí)ASL測量MCI患者的CBF降低，且下降程度與AD患者、健康受試者之間存在差異［27-28］。CBF降低可能是神經(jīng)退行性變的早期標(biāo)志，因?yàn)槟X低灌注對(duì)β-淀粉樣蛋白的清除減少，導(dǎo)致淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的積累，這進(jìn)一步損害了血管功能并加劇了CBF的減少［29］，形成惡性循環(huán)，結(jié)果可能會(huì)干擾大腦功能，加劇認(rèn)知衰退。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面相關(guān)研究也證實(shí)：通過腦血管生成增加和腦毛細(xì)血管密度提高以達(dá)到CBF提高，有助于腦功能改善［30］。也有研究報(bào)道MCI患者存在高灌注模式，認(rèn)知能力受損的載脂蛋白等位基因ε4攜帶者在內(nèi)側(cè)額葉、外側(cè)顳葉、頂葉皮質(zhì)、島葉和基底神經(jīng)節(jié)中測得CBF較高［31］；也有研究得出類似結(jié)果，并且與認(rèn)知功能之間存在顯著關(guān)聯(lián)［32］。此時(shí)高灌注模式可能反映了神經(jīng)活動(dòng)代償性增加，以抵消認(rèn)知能力下降。有學(xué)者更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CBF不僅與認(rèn)知功能緊密相關(guān)，而且能夠敏感地預(yù)測認(rèn)知功能的未來發(fā)展趨勢［33］；但另一項(xiàng)研究認(rèn)為CBF與認(rèn)知功能無顯著的關(guān)聯(lián)［34］。鑒于CBF與認(rèn)知功能之間的關(guān)系存在不同看法，今后還需進(jìn)一步探究兩者之間的關(guān)系。

總的來說，ASL檢測CBF可以作MCI臨床診斷的生物標(biāo)志物和認(rèn)知評(píng)估的參考指標(biāo)，值得進(jìn)行更深入的研究運(yùn)用。但也存在不足，一是在臨床中運(yùn)用缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，最終獲取的結(jié)果存在爭議；另一個(gè)缺點(diǎn)是其低信噪比，導(dǎo)致圖像質(zhì)量下降。

4 DTI

DTI對(duì)組織結(jié)構(gòu)內(nèi)的水分子擴(kuò)散速率具有無比的敏感性，其基本原理是：組織中水分子擴(kuò)散程度取決于細(xì)胞膜的類型、結(jié)構(gòu)、完整性。當(dāng)細(xì)胞膜破壞時(shí)，水分子擴(kuò)散不受到細(xì)胞膜的限制，則擴(kuò)散系數(shù)增加。因此擴(kuò)散系數(shù)經(jīng)常被用來說明組織的病變和退行性改變。DTI是目前唯一可以顯示和識(shí)別活體腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)病變的一種無創(chuàng)技術(shù)。較于sMRI只有到中-晚期癡呆階段才能夠發(fā)現(xiàn)腦萎縮，DTI在癡呆早期就能發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)改變，所以DTI無疑是神經(jīng)影像檢查的重要補(bǔ)充。其中分?jǐn)?shù)各向異性、平均擴(kuò)散率、平均彌散表觀擴(kuò)散系數(shù)是DTI常用的參數(shù)。研究證實(shí)腦白質(zhì)分?jǐn)?shù)各向異性下降和平均擴(kuò)散率升高是腦白質(zhì)損傷的早期指標(biāo)，并且是MCI認(rèn)知功能下降的早期跡象［35-36］。有研究發(fā)現(xiàn)較于正常認(rèn)知對(duì)照組，MCI患者DTI指標(biāo)與認(rèn)知功能、執(zhí)行能力的相關(guān)性更顯著，說明MCI患者更容易受到腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷影響［37］。大多關(guān)于DTI 的研究說明了MCI患者的海馬、穹隆、扣帶回和胼胝體等部位白質(zhì)損傷與認(rèn)知功能相關(guān)，并且對(duì)于預(yù)測MCI人群認(rèn)知下降方面具有參考價(jià)值［38-41］。雖然大多數(shù)研究都報(bào)道MCI患者在海馬、穹隆、扣帶回和胼胝體等部位白質(zhì)受損，但具體的腦區(qū)存在差異，考慮與MCI異質(zhì)性有關(guān)［42］。此外還有研究報(bào)道，DTI對(duì)β-淀粉樣蛋白陽性MCI患者與β-淀粉樣蛋白陰性MCI患者的分類提供了接近80%的準(zhǔn)確性［43］；另一項(xiàng)研究將機(jī)器學(xué)習(xí)方法與DTI檢查相結(jié)合，對(duì)于區(qū)分β-淀粉樣蛋白陽性和陰性MCI患者同樣得出較高的準(zhǔn)確性，并且在區(qū)分β-淀粉樣蛋白陽性MCI患者與健康老年人的準(zhǔn)確率高達(dá)77%［44］。以上研究說明了DTI對(duì)MCI的早期識(shí)別和病情評(píng)估、預(yù)測均有價(jià)值。

DTI技術(shù)可以揭示神經(jīng)退行性疾病的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷，已被應(yīng)用于研究AD和MCI患者的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。但DTI技術(shù)對(duì)運(yùn)動(dòng)特別敏感，容易產(chǎn)生偽影，從而扭曲結(jié)果，而且掃描時(shí)間長會(huì)增加偽影的概率，這也是DTI技術(shù)的不足之處。

5 1H-MRS

1H-MRS能夠在避免電離輻射和無創(chuàng)的情況下，從微觀角度研究大腦組織能量代謝和生化改變。1H-MRS通過常規(guī)磁共振成像原理和化學(xué)位移對(duì)腦代謝物進(jìn)行了定量測量，常用的指標(biāo)有N-乙酰天冬氨酸、肌酸復(fù)合物、和肌醇等。N-乙酰天冬氨酸在成熟的神經(jīng)元、樹突和軸突中含量豐富，是評(píng)估神經(jīng)細(xì)胞受損和代謝異常的生化指標(biāo)；肌酸復(fù)合物作為神經(jīng)細(xì)胞能量代謝的底物，反映了神經(jīng)細(xì)胞的能量存儲(chǔ)和代謝情況；肌醇在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的含量高，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的滲透壓發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。N-乙酰天冬氨酸、肌酸復(fù)合物、和肌醇等腦代謝物的數(shù)值及它們之間的比值被認(rèn)為是AD患者腦功能障礙的潛在生物標(biāo)志物［45］。臨床上通常借助生物學(xué)標(biāo)志物協(xié)助診斷，檢測病情變化，評(píng)估療效和預(yù)后，預(yù)測哪些人可能從認(rèn)知功能正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镸CI或從MCI 進(jìn)展為AD。薈萃研究分析提出2 項(xiàng)結(jié)論：對(duì)于MCI研究涉及全腦各個(gè)部位，其中被研究最多的區(qū)域是后扣帶回和海馬；大多數(shù)研究結(jié)果均表示，MCI患者與健康對(duì)照組相比，代謝物水平異常，只有少數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)兩組之間存在差異［46］。有研究發(fā)現(xiàn)MCI患者后扣帶回N-乙酰天冬氨酸濃度變化先于其白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，對(duì)于MCI的早期篩查價(jià)值更大［47］；另一縱向研究也得出類似的結(jié)論［48］。但也有研究認(rèn)為海馬旁回的N-乙酰天冬氨酸/肌醇比率能區(qū)分出健康老年人和MCI以及MCI和AD，而且在預(yù)測MCI患者進(jìn)展為AD的可能性上也顯示出很高的準(zhǔn)確性［49］。一項(xiàng)關(guān)于中國MCI患者腦代謝的相關(guān)研究表明：MCI患者在海馬和后扣帶回代謝物水平與認(rèn)知功能評(píng)分存在相關(guān)性；在區(qū)分正常認(rèn)知老年人群和MCI患者，左海馬的N-乙酰天冬氨酸/總肌酸復(fù)合物比值臨界點(diǎn)為1.195，其敏感度、特異性分別為72.5%、80.3%，右海馬的N-乙酰天冬氨酸/總肌酸復(fù)合物比值臨界點(diǎn)是1.19，其敏感度、特異性為75.4%、80.3%［50］。這項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)于早期MCI篩查、診斷提供一定的參考價(jià)值。

總之，1H-MRS檢查有利于MCI早期篩查、協(xié)助診斷和預(yù)測病情，在認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)異常的1H-MRS指標(biāo)可能是MCI的早期預(yù)警信號(hào)。雖然磁共振波譜能夠在不暴露于電離輻射的情況下，進(jìn)行非侵入性研究腦組織代謝情況，但其靈敏度低，限制其在臨床中用于AD和MCI的診斷。

6 小結(jié)與展望

隨著中國老年人口逐年遞增，我國的AD患者人數(shù)也呈上升趨勢，這將給公共衛(wèi)生和國民經(jīng)濟(jì)生活造成巨大壓力。加之AD起病隱匿，多數(shù)患者早期毫無癥狀，但進(jìn)展為AD時(shí)，再治療就為時(shí)已晚?；谝陨锨樾?，突顯出早期發(fā)現(xiàn)與治療的重要性。為了更早地診斷和治療AD，人們從遺傳學(xué)、病理組織學(xué)和醫(yī)學(xué)影像學(xué)等多個(gè)角度對(duì)MCI的診斷、分類和預(yù)測進(jìn)行了研究。其中在影像學(xué)方面，MRI技術(shù)能夠在MCI階段發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)、功能異常，促進(jìn)MCI的診斷、分類，和對(duì)高危MCI患者提供早期預(yù)警信號(hào)，進(jìn)而作出合理的治療決策，延緩或甚至阻止MCI發(fā)展為AD。

MRI在MCI早期診斷和預(yù)測方面取得了一定進(jìn)展，但也存在一些爭議和不足，仍需不斷完善和深入。首先，大多研究為橫向研究，缺乏進(jìn)一步的長期追蹤，不能探究疾病發(fā)展過程中認(rèn)知水平與大腦功能、結(jié)構(gòu)之間的演變關(guān)系，今后要注重開展長期的隨訪研究。其次，研究樣本量較小，只能作為探索性分析，后期研究需進(jìn)一步多中心合作，增加樣本數(shù)量，減小研究結(jié)果的偏差。最后，因大腦功能、結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜以及各項(xiàng)檢查技術(shù)有其專長和缺點(diǎn)，不能做到面面俱到，所以在今后的研究中，應(yīng)在多模態(tài)融合下，進(jìn)行全方位、多角度地研究腦功能、結(jié)構(gòu)的改變，為提高M(jìn)CI的診斷、分類效能和揭示MCI的發(fā)病機(jī)理提供影像學(xué)依據(jù)。

雖然將MRI多模態(tài)相融合的愿景是美好的，但考慮到MRI經(jīng)濟(jì)成本高，將多項(xiàng)MRI檢查相結(jié)合的想法在臨床中不大可行，因此今后研究應(yīng)致力于制定一組診斷效能佳，并且價(jià)格低的標(biāo)準(zhǔn)化MRI檢查方案。此外，MRI檢查還可與其他評(píng)估策略相結(jié)合，如神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、基因組學(xué)、行為測量、實(shí)驗(yàn)室檢查和人工智能等方法，以進(jìn)一步提高M(jìn)CI評(píng)估、診斷的準(zhǔn)確度。