劉勇林，陳仰昆

1廣東醫(yī)科大學研究生院，廣東 湛江 524000；2東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞523000

急性腦梗死(ACI)是最重要的致死、致殘原因之一［1］。應用重組組織纖溶酶原激活劑進行靜脈溶栓(IVT)仍是治療發(fā)生在4.5 h內(nèi)的ACI的有效方法［2-3］。既往研究顯示，輕型ACI的比例高達54.6%［4］，約30%的輕型ACI患者接受IVT治療后預后不良［5-7］。明確與輕型ACI患者IVT后不良預后相關的因素非常重要。年齡、糖尿病狀態(tài)、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分（NIHSS）［8］和大動脈狹窄［9］已被報道與ACI接受IVT治療不良預后有關。在輕型ACI中，由于NIHSS評分較低，導致預后不良的神經(jīng)功能障礙的權重可能降低。因此，除了NIHSS評分外，潛在的危險因素可能在輕型ACI的預后中發(fā)揮更重要的作用。

腦小血管疾?。–SVD）在老年群體中很普遍，是腦卒中和血管性認知障礙的常見原因［10-11］。腦白質(zhì)高信號（WMHs）、腔隙性腦梗死（LI）、腦微出血和血管周間隙擴大(EPVS)是CSVD負荷的神經(jīng)影像學標志物［12］。既往研究表明，總體CSVD負荷是ACI不良預后的危險因子［13-16］。WMHs嚴重程度被認為是ACI患者接受IVT治療后不良預后的危險因素［17-18］，CBMs被認為與IVT后出血轉(zhuǎn)化有關［19］。但國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)高信號而非腦小血管病總體負擔與急性缺血性卒中患者轉(zhuǎn)歸相關［20］。治療時間窗內(nèi)的輕型ACI仍適合IVT［21］，但是否對輕型ACI進行再灌注治療，對卒中醫(yī)生來說仍是一個富有挑戰(zhàn)性的抉擇［22］。目前暫無關于CSVD負荷與輕型ACI患者IVT后預后關系的研究。本研究旨在探討總體CSVD負荷及各CSVD影像標記與輕型ACI患者IVT后3月不良預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年1月～2019年10月入住東莞市人民醫(yī)院接受重組組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療的ACI患者。輕型ACI定義為入院時基線NIHSS≤7分［23］。納入標準：年齡18歲；MR確診的ACI；發(fā)病于4.5 h內(nèi)并接受重組組織纖溶酶原激活劑治療；發(fā)病前改良Rankin評分（mRS）≤1；基線NIHSS≤7 分；完成磁敏感成像（SWI）。排除標準：彌散加權成像未發(fā)現(xiàn)急性病變；IVT后橋接血管內(nèi)治療；隨訪失訪。

研究期間，共有405名ACI患者在卒中發(fā)作4.5 h內(nèi)接受重組組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療。405例患者中有220例患者被診斷為輕度ACI，在這220例患者中，有59例患者因以下原因被排除：卒中前mRS評分≥2（n=2），未完成SWI掃描（n=36），橋接血管內(nèi)治療（n=10），隨訪失訪（n=11）。故最終納入161 例患者。161例患者中，男性117例(72.7%)，平均年齡60.8歲，3月不良預后患者29例（18.0%）。本研究樣本的人口學和臨床特征（表1），1例典型病例（圖1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（倫理號：KYKT2018-002）。所有受試者均按照《赫爾辛基宣言》獲得知情同意。

圖1 一例77歲男性患者的影像學表現(xiàn)Fig.1 Imaging finding of a 77-year-old male patient.

表1 人口學與臨床特征Tab.1 Demographic and clinical characteristics of the study sample(n=161)

1.2 資料收集

臨床資料主要收集人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病、吸煙、房顫和既往卒中、NIHSS評分以及實驗室檢查資料等。所有患者均于發(fā)病72 h內(nèi)完成頭顱MR（3.0 T,Skyra,Siemens Medical,Germany）檢查，包括T1WI、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復成像（FLAIR）、彌散加權成像、SWI和磁共振血管成像。

1.3 影像變量定義

影像變量由2位經(jīng)驗豐富且擅長神經(jīng)影像的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生分別獨立測量，當結(jié)果不一致時，2位醫(yī)生對病例進行討論，直至達成一致結(jié)論。

1.3.1 LI 定義為位于基底節(jié)、內(nèi)囊、半卵球形或卵圓形病變，直徑3～15 mm，于T2WI上信號接近于腦脊液，F(xiàn)LAIR上邊緣為高信號［12］。

1.3.2 WMHs 根據(jù)Fazekas標準，WMHs定義為腦室周圍和深部白質(zhì)在T2WI和FLAIR上呈異常高信號，包括腦室旁高信號和深部白質(zhì)高信號，并根據(jù)嚴重程度，將腦室旁高信號和深部白質(zhì)高信號各分為0～3級［24］。

1.3.3 CMBs 定義為小的、圓形或橢圓形的低信號，在T2*加權梯度回波序列和SWI 上可見，但在T1WI、T2WI及FLAIR上不可見［12］。

1.3.4 EPVS 定義為小的（直徑＜3 mm）點狀或線樣病變，信號強度在所有序列中與腦脊液信號強度相似，F(xiàn)LAIR上無高信號邊緣［12］。

1.3.5 總體CSVD負荷 根據(jù)Staals等［25］標準評估總體CSVD負荷。符合下列一項得1分：（1）深部白質(zhì)高信號≥2級或腦室旁高信號3級；（2）存在至少1個LI；（3）存在至少1個CMB；（4）在基底節(jié)區(qū)的EPVS達到中-重度［26］。

1.3.6 癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄 磁共振血管成像評估下病灶側(cè)頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段直徑狹窄＞70%［27］。

1.4 病例隨訪

對入組患者進行隨訪，并在發(fā)病后90 d通過面對面訪談或電話訪問，評估其mRS。良好預后和不良預后分別定義為mRS≤2和≥3。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較行t檢驗；非正態(tài)分布的變量以中位值（四分位間距）表示，組間比較行秩和檢驗、卡方檢驗或Fisher精確檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。將單變量分析中P＜0.05的變量納入二元多變量Logistic回歸。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

選取年齡、性別、基線NIHSS、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、房顫、缺血性卒中史、入院時血糖、癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄、CSVD影像標記包括LI、WMHs、CMBs、EPVS及總體CSVD負荷納入單因素分析，結(jié)果顯示：基線NIHSS（P＜0.001）、房顫（P=0.032）、癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（P=0.003）、WMHs（P=0.044）和CMBs（P=0.038）與輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后有關（P＜0.05），而LI（P=0.102）、EPVS（P=0.060）及總體CSVD 負荷（P=0.114）與不良預后無相關性（P＞0.05，表2）。

表2 輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后危險因素的單因素分析Tab.2 Risk factors of 3-month poor outcome in univariable analysis

2.2 Logistic回歸分析

將單因素分析中P＜0.05的參數(shù)納入Logistic回歸方程。因WMHs和CMBs高度相關（r=0.414），故分別將WMHs及CMBs進入兩個二元Logistic回歸方程模型。在模型1中，基線NIHSS評分（OR=1.601,95%CI：1.203～2.130,P=0.001），癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（OR=2.658,95%CI：1.013～6.978,P=0.047）和WMHs（OR=1.449,95%CI：1.033～2.031,P=0.032）與輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后相關；在模型2中，基線NIHSS評分（OR=1.650,95%CI：1.232～2.210,P=0.001），癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（OR=3.732,95%CI：1.435～9.702,P=0.007）和CMBs（OR=1.242,95%CI：1.062～1.452,P=0.007）與輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后相關（表3）。

表3 輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后危險因素的Logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression of predictors for 3-month poor outcome

3 討論

目前CSVD負荷與卒中預后的關系仍有爭議，一些研究表明，總體CSVD負荷及其影像表型與不良預后有關［13-17］；但一項對820例經(jīng)IVT治療ACI的分析表明，CSVD影像標記的存在與3月的總體臨床結(jié)局無關，但增加了有癥狀的顱內(nèi)出血的風險［28］。本研究發(fā)現(xiàn)，WMHs嚴重程度和CMBs數(shù)目是輕型ACI靜脈溶栓后3 月不良預后危險因子，而總體CSVD 負荷和LI 及EPVS與不良預后之間無顯著關系。

WMHs作為一種CSVD的表型，在老年人中較為常見，60歲以上的老年人中，WMHs的檢出率為50%～98%［29］。WMHs主要發(fā)生于側(cè)腦室旁和深部白質(zhì)，其發(fā)病機制與低灌注缺血和小動脈硬化有關［30］。隨著動脈疾病和WMHs的嚴重程度的發(fā)展，微血管循環(huán)和側(cè)支循環(huán)的自我調(diào)節(jié)能力被極大地破壞，最終損害腦組織對缺血的抵抗力，減少再灌注，并且損害血腦屏障［10,31］。IVT治療增加ACI患者血腦屏障的破壞，增加出血轉(zhuǎn)化和血管性水腫的風險［32］，這提示存在WMHs，尤其是中-重度的WMHs患者接受IVT治療，不良預后風險增加［18］。有證據(jù)表明，中度至重度WMHs可能與皮層神經(jīng)元死亡、嚴重脫髓鞘、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞減少，導致神經(jīng)元和白質(zhì)纖維減少，進而導致腦神經(jīng)網(wǎng)絡系統(tǒng)功能障礙有關［33］，這將大大影響神經(jīng)功能的恢復。同時，嚴重的WMHs可能導致主動運動減少和認知功能損害，這妨礙了ACI患者的積極康復和功能恢復［15］。

既往研究顯示，高CMBs負荷與卒中復發(fā)、醫(yī)院死亡和血管性癡呆的增加有關［34-36］。病理上，CMBs反映含鐵血黃素的巨噬細胞在脂纖維透明質(zhì)病的血管周圍生成［37］；同時，CMBs 的存在預示著新的CMBs 的發(fā)展［38］。超過3個CMBs的存在與血管性癡呆密切相關［36］，額葉皮質(zhì)下環(huán)路的CMBs是血管性認知功能損害向癡呆轉(zhuǎn)化的預測因子［39］。認知障礙的存在使ACI不良預后的風險增加近2倍［40］，這可能是CMBs影響ACI靜脈溶栓預后的原因之一。CMBs負荷增加與預后不良有關另一原因可能與損傷了腦連接，妨礙了神經(jīng)功能恢復有關［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，CMBs數(shù)目與輕型ACI的不良預后有關，與既往研究結(jié)論相符［41］。

總體CSVD負荷于本研究的單因素分析中未發(fā)現(xiàn)與輕型ACI靜脈溶栓后3月的不良預后相關，這可能與該模型的計分方式有關，因該模型沒有根據(jù)LI和CMBs的數(shù)目設置不同的權重分。

綜上，WMHs和CMBs是輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后的預測因子。本研究的創(chuàng)新性體現(xiàn)在：首先，本研究探討CSVD影像標記與輕型ACI接受IVT后3個月預后的關系；其次，針對輕型ACI患者進行研究，有助于臨床醫(yī)生在輕型ACI患者靜脈溶栓前進行更好的臨床決策，當存在較嚴重的WMHs或較多的CMBs前，需充分權衡靜脈溶栓的利弊并做好醫(yī)患溝通；第三，分別以CSVD各影像標記及總體CSVD負荷作分析，顯示總體CSVD負荷與3月不良預后無顯著關系，提示將來需要開發(fā)一個更合理的總體CSVD負荷計算模型以提高預測準確性。但本研究也存在一些不足之處：本研究是回顧性研究，樣本量較小，且未對CMBs數(shù)目設定截點，臨床實用性有待提高，其結(jié)論有待大型前瞻性研究進一步證實。