梁振生，張余輝，蒙鐘文，楊 宇

高血壓腦出血 （hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是因血壓升高、腦血管破裂而誘發(fā)的顱內(nèi)出血性疾病，其發(fā)病急驟，病情進展迅速，治療周期長，預(yù)后較差，病死率高達45%～50%［1-2］。HICH患者顱內(nèi)存在血腫，壓迫周圍腦組織，造成神經(jīng)代謝和功能紊亂，繼發(fā)癲癇、腦疝等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，甚至危及患者生命［3］。早期評估HICH病情嚴(yán)重程度，有助于臨床醫(yī)生擬定有效的治療方案，從而改善患者預(yù)后狀況［4］。血清鐵蛋白（SF）是人體內(nèi)貯存鐵的一種可溶性蛋白，能維持血紅蛋白的穩(wěn)定，在顱內(nèi)出血后腦水腫病程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［5］。白細(xì)胞介素-6（IL-6）是機體重要炎癥因子，參與免疫調(diào)節(jié)和創(chuàng)傷后機體炎癥反應(yīng)過程［6］。本研究探討HICH患者血清SF、IL-6的表達與神經(jīng)受損程度及臨床預(yù)后的關(guān)系，為HICH的治療和改善臨床預(yù)后提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1對象 選取2016年1月～2020年12月海南澄邁縣人民醫(yī)院收治的94例HICH患者為觀察組，其中男性51例，女性43例；年齡44～75歲，平均年齡（65.32±7.58）歲；高血壓病程3～20年，平均（12.53±3.57）年；出血部位：基底節(jié)46例，皮質(zhì)21例，丘腦18例，其他腦區(qū)9例；神經(jīng)受損輕度（NIHSS評分1～4分）23例，中度（NIHSS評分5～20分）41例，重度（NIHSS評分＞20分）30例。選取同期健康體檢者50例為健康對照組，其中男性26例，女24例；年齡45～73歲，平均年齡（64.57±7.36）歲。兩組研究對象性別、年齡相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HICH診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查證實［7］；首次發(fā)病，發(fā)病24 h內(nèi)入院接受治療；臨床資料完整，依從性良好；腦血腫量30～50 ml，行微創(chuàng)穿刺血腫清除術(shù)治療；健康對照組經(jīng)體檢顯示各指標(biāo)正常；研究對象均對研究知情并簽署知情同意書，本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)占位性病變、腦卒中病史或腦外傷等其他顱腦疾病；心肝腎等臟器功能異常；繼發(fā)性高血壓、血液疾病、自身免疫疾病、惡性腫瘤患者；肝炎、肺結(jié)核、肺炎等慢性感染性疾?。唤?月內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素等藥物者；合并其他可能影響神經(jīng)功能狀況的疾病或因素。

1.2方法 所有患者于入院當(dāng)天行頭顱CT檢查，選擇血腫面積最大層面圖像，確定層面數(shù)及層厚，計算血腫體積。血腫體積（ml）=最大層面長度（cm）×寬度（cm）×層面數(shù)×層厚（cm）/2。所有患者于發(fā)病24 h內(nèi)行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)，采用顱腦CT確定血腫位置，以患側(cè)翼點為入路，做4～5 cm皮膚切口，開小骨窗（3～4 cm），十字切口硬腦膜，用顱腦穿刺針穿刺血腫，抽吸部分血腫減壓，通過小吸引器將血腫緩慢吸出，若存在活動性出血用雙極電凝止血，確認(rèn)無出血后，留置引流管并逐層關(guān)顱。術(shù)后用2～5萬U尿激酶注入殘腔，并脫水治療，常規(guī)引流，術(shù)后24～48 h移除引流管，1周后行CT檢查，評估血腫清除情況。

1.3預(yù)后評估方法 所有患者于治療30 d后根據(jù)格拉斯哥預(yù)后量表（glasgow outcome scale，GOS）評判預(yù)后，其中GOS評分1～3分為預(yù)后不良，4～5分為預(yù)后良好。

1.4血標(biāo)本采集與檢測 所有研究對象于入院或體檢當(dāng)天采集空腹外周血5 ml，靜置30 min，離心后收集上層血清，分裝入潔凈EP管后低溫保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法檢測血清SF、IL-6水平，試劑盒為德國羅氏公司產(chǎn)品，檢驗操作嚴(yán)格依據(jù)試劑盒說明書進行。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，用t檢驗或單因素方差分析；計數(shù)資料以例（%）表示，用χ2檢驗；繪制受試者工作特征曲線 （receiver operating curve，ROC）分析血清SF、IL-6對HICH患者預(yù)后不良的預(yù)測價值；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者血清SF、IL-6水平比較 觀察組患者血清SF、IL-6水平顯著高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組高血壓腦出血患者血清SF、IL-6水平比較（±s）

表1 兩組高血壓腦出血患者血清SF、IL-6水平比較（±s）

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2.2不同神經(jīng)損傷程度患者血清SF、IL-6水平比較 隨著神經(jīng)受損程度的加重，血清SF、IL-6水平呈明顯升高趨勢，重度損傷患者血清SF、IL-6水平顯著高于中度損傷及輕度損傷患者，中度損傷患者血清SF、IL-6水平又高于輕度損傷患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=27.706、28.914，P＜0.05）。見表2。

表2 不同神經(jīng)損傷程度高血壓腦出血患者血清SF、IL-6水平比較（±s）

表2 不同神經(jīng)損傷程度高血壓腦出血患者血清SF、IL-6水平比較（±s）

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2.3HICH患者血清SF、IL-6水平與NIHSS評分及血腫體積的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，HICH患者血清SF、IL-6水平與NIHSS評分呈顯著正相關(guān)（r=0.553、0.590，P＜0.05）；血清SF、IL-6水平與腦血腫體積也呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.369、0.279，P＜0.05）。

2.4不同預(yù)后患者血清SF、IL-6水平比較 術(shù)后30 d隨訪，94例HICH患者預(yù)后良好61例（占64.89%，預(yù)后良好組），預(yù)后不良33例（占35.11%，預(yù)后不良組）。預(yù)后不良組患者血清SF、IL-6水平高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同預(yù)后高血壓腦出血患者血清SF、IL-6水平比較（±s）

表3 不同預(yù)后高血壓腦出血患者血清SF、IL-6水平比較（±s）

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2.5血清SF、IL-6對HICH患者預(yù)后不良的評估效果 血清SF、IL-6評估HICH患者不良預(yù)后的曲線下面積為0.828（95%CI0.737～0.918）、0.850（95%CI0.772～0.927），最佳臨界值188.05μg/L、21.07 ng/L；SF＋IL-6聯(lián)合評估的曲線下面積為0.910，靈敏度為87.9%，特異度為75.4%。其中聯(lián)合評估的預(yù)測靈敏度顯著高于SF、IL-6單獨檢測（P＜0.05），聯(lián)合評估的特異度與單獨檢測差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 血清SF、IL-6對高血壓腦出血患者預(yù)后不良的評估效果

3 討論

HICH是高血壓患者較為常見的危重癥，多見于50～70歲人群，具有發(fā)病率高、致死和致殘率高的特點，嚴(yán)重威脅中老年人的身體健康［8］。HICH會誘發(fā)機體一系列病理變化，早期判斷HICH患者病情和評估預(yù)后，對與指導(dǎo)臨床醫(yī)生實施有效的干預(yù)治療尤為重要［9-10］。目前，臨床上主要依據(jù)NIHSS評分判定HICH患者神經(jīng)受損程度，雖然操作簡便，但存在一定主觀性、且敏感度較低，不能準(zhǔn)確反映腦出血患者病情發(fā)展趨勢［11］。

隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，大量生物因子在HICH診治中的應(yīng)用價值逐漸受到重視。鐵離子具有氧化性和細(xì)胞毒性作用，鐵離子超載會導(dǎo)致神經(jīng)元過氧化損傷，從而引起腦水腫［12-13］。SF是體內(nèi)鐵的主要存在形式，血清SF波動可以反映體內(nèi)鐵離子變化，HICH發(fā)生后，病灶部位血紅蛋白蓄積，降解后釋放大量鐵離子，引起血清中SF反應(yīng)性升高［14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清SF水平顯著高于健康對照組，且隨著神經(jīng)受損程度的加重，HICH患者血清SF水平呈明顯升高趨勢，提示SF參與HICH的發(fā)生及發(fā)展過程。Pearson分析顯示，HICH患者血清SF水平與NIHSS評分及血腫體積均顯著正相關(guān)，提示SF表達與患者病情嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。腦出血后血紅蛋白降解導(dǎo)致鐵離子釋放，促進血清SF升高，鐵離子的細(xì)胞毒性又會影響神經(jīng)功能，加重腦組織損傷程度。因此，血清SF檢測可輔助評估顱內(nèi)血腫情況和判斷HICH患者病情。

腦出血會引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)，會加重腦組織損傷，增加顱內(nèi)水腫等并發(fā)癥風(fēng)險，從而影響神經(jīng)功能恢復(fù)［15］。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，參與機體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程，其表達與心腦血管疾病的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)［16］。本研究結(jié)果顯示，與健康對照組相比，觀察組血清IL-6水平顯著升高，且隨著神經(jīng)受損程度的加重，HICH患者血清IL-6水平呈明顯升高趨勢，提示IL-6在HICH的發(fā)生及發(fā)展起著重要作用。另外Pearson分析證實，HICH患者血清IL-6水平與NIHSS評分及血腫體積均顯著正相關(guān)，提示IL-6表達與患者病情嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。腦出血誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，激活相關(guān)炎癥信號途徑，刺激IL-6等炎癥介質(zhì)的合成與釋放；IL-6又會促進和放大局部炎癥反應(yīng)，加重血管損傷和神經(jīng)功能缺損，從而形成惡性循環(huán)。

GOS評分是神經(jīng)外科臨床常用評分，被廣泛應(yīng)用于頭顱外傷、腦血管疾病等意識變化患者預(yù)后評估［17］。本研究以GOS評分作為評價HICH患者預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)，94例HICH患者中預(yù)后良好61例，預(yù)后不良33例；其中預(yù)后不良組血清SF、IL-6水平顯著高于預(yù)后良好組，提示血清SF、IL-6水平與HICH患者預(yù)后也存在相關(guān)性。SF、IL-6高表達會促進和加重神經(jīng)損傷，從而影響患者術(shù)后恢復(fù)。因此，監(jiān)測血清SF、IL-6水平可能有助于早期評估HICH患者預(yù)后情況。繪制ROC曲線評價SF及IL-6對HICH患者預(yù)后的預(yù)測效能，血清SF、IL-6單項指標(biāo)檢測評估預(yù)后不良的AUC分別為0.828、0.850，兩者最佳臨界值分別為188.05μg/L、21.07 ng/L，提示SF、IL-6在評估HICH患者預(yù)后方面具有重要應(yīng)用價值。影響HICH患者預(yù)后的因素較多，僅依據(jù)單項指標(biāo)可能會影響預(yù)后評估的準(zhǔn)曲線，聯(lián)合檢測血清SF和IL-6水平，既考慮出血部位鐵離子過氧化損傷，又兼顧機體炎癥狀況，對評估預(yù)后具有更高的參考價值。本研究發(fā)現(xiàn)，SF、IL-6聯(lián)合檢測對HICH預(yù)后評估的AUC及靈敏度均高于兩項指標(biāo)單獨檢測，提示聯(lián)合血清SF、IL-6水平能提高對HICH患者預(yù)后的評估效能，從而輔助臨床醫(yī)生擬定針對性治療方案。

綜上所述，SF、IL-6參與HICH發(fā)生及發(fā)展過程，血清SF、IL-6表達與神經(jīng)損傷程度及預(yù)后均密切相關(guān)，聯(lián)合檢測血清SF、IL-6水平有助于早期判斷患者預(yù)后。值得注意的是，本研究為單中心的回顧性分析，研究樣本量也較少，血清SF、IL-6的臨界值也尚未得到證實，今后需要實施多中心、大樣本的前瞻性研究，以驗證本次研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。