劉曉宇 錢玲玲 王如興

糖尿病患者心房顫動(簡稱房顫)的發(fā)病率明顯增加[1],可能與糖尿病引起的結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)和自主神經(jīng)重構(gòu)等有關(guān)[2]。房顫是最常見的心律失常之一,嚴(yán)重時可致心源性猝死。越來越多的糖尿病房顫患者接受了導(dǎo)管消融治療,研究表明導(dǎo)管消融對糖尿病房顫患者安全有效[3],比抗心律失常藥物更好地控制房顫,改善生活質(zhì)量,降低住院率[4],但消融后房顫的復(fù)發(fā)和不良事件發(fā)生尚無一致結(jié)論。筆者綜述糖尿病房顫患者導(dǎo)管消融的有效性、安全性以及影響房顫復(fù)發(fā)的相關(guān)因素,以期提高對糖尿病房顫患者治療的成功率。

1 糖尿病患者房顫的發(fā)生率及治療

與一般人群相比,糖尿病患者房顫發(fā)生風(fēng)險顯著增加,在幾項隊列和病例對照研究的薈萃分析中,糖尿病患者發(fā)生房顫的風(fēng)險較非糖尿病患者增高34%[5],有的研究認(rèn)為為非糖尿病者的2倍[6],因而糖尿病被認(rèn)為是房顫發(fā)生的獨立危險因素[7]。與沒有房顫的糖尿病患者相比,糖尿病房顫患者心腦血管事件發(fā)生率和全因死亡率增加[8],并且癥狀更嚴(yán)重,生活質(zhì)量更低[9]。因此,糖尿病房顫患者需要更積極的治療。在抗凝治療方面,新型口服抗凝藥體現(xiàn)出更強的優(yōu)勢。Coleman等[10]研究了11 034例房顫合并糖尿病患者,發(fā)現(xiàn)利伐沙班組抗凝患者的卒中(0.87%/年vs 1.35%/年)和大出血事件(2.7%/年vs 3%/年)發(fā)生率均較華法林組降低。Brambatti等[11]研究發(fā)現(xiàn),達比加群150 mg每日兩次與華法林相比,卒中風(fēng)險明顯降低(HR0.61),但大出血風(fēng)險無明顯差異;而達比加群110 mg每日兩次在預(yù)防卒中方面的療效與華法林相似,但能明顯降低大出血風(fēng)險(HR0.26)。而在抗心律失常方面,藥物治療對糖尿病患者的療效可能較低,射頻消融可能更有效。

2 糖尿病患者房顫導(dǎo)管消融

2.1與藥物治療療效比較 目前,還沒有專門的臨床研究評估抗心律失常藥物對糖尿病患者房顫治療的療效[12],但動物研究結(jié)果顯示應(yīng)用維拉帕米等鈣離子拮抗劑后糖尿病大鼠誘發(fā)室性早搏需要的腎上腺素劑量明顯低于正常大鼠,由此推論,抗心律失常藥物對糖尿病患者房顫治療的療效可能較無糖尿病者低[13]。由于糖尿病患者常合并無癥狀冠狀動脈疾病、心力衰竭和慢性腎臟疾病,故糖尿病患者抗心律失常藥物治療的不良反應(yīng)風(fēng)險增加[9]。此外,糖尿病患者QTc延長的高發(fā)生率可能會進一步增加抗心律失常藥物致心律失常作用[14]。因此,理論上糖尿病房顫患者消融治療應(yīng)該比藥物治療獲益更多。

Forleo等[4]研究納入70例診斷為2型糖尿病合并房顫的患者,隨機接受導(dǎo)管消融治療或抗心律失常藥物治療。隨訪一年,以首次房顫復(fù)發(fā)為研究觀察終點。至隨訪結(jié)束時,42.9%的藥物治療患者和80%的單次消融治療且未服藥患者無房顫復(fù)發(fā)。消融組的生活質(zhì)量評分的8個分量表中有5個評分明顯高與藥物治療組。藥物治療組隨訪期間住院率更高(34.3%vs 8.6%),且有6例出現(xiàn)了明顯的藥物不良反應(yīng)(5位患者出現(xiàn)心動過緩,1位出現(xiàn)新發(fā)心房撲動),而消融的唯一并發(fā)癥是血管穿刺處的血腫。因此,作者認(rèn)為對于糖尿病房顫患者而言,導(dǎo)管消融治療比藥物治療的臨床獲益更顯著。

2.2有效性 Chao等[15]對228例陣發(fā)性房顫首次接受導(dǎo)管消融治療的患者進行研究,與糖代謝正?；颊呦啾?其中65例糖代謝異常患者右房激動時間[(107.2±15.4)ms vs(96.0±16.5)ms,P＜0.001]和左房激動時間[(108.4±22.3)ms vs(94.0±17.5)ms,P＜0.001]明顯延長;右房雙極電 壓[(1.46±0.61)m V vs(2.00±0.70)m V,P＜0.001)和左房雙極電壓[(1.48±0.74)m V vs(2.05±0.78)m V,P＜0.001]明顯降低;房顫復(fù)發(fā)率明顯升高(18.5%vs 8.0%,P＝0.022)。AATAC-AF 試驗中消融術(shù)和胺碘酮組分別有22.0%和24.0%的糖尿病患者,結(jié)果顯示,糖尿病是房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測因子之一[16]。Creta等[17]的研究納入2 504 名接受房顫導(dǎo)管消融治療的患者,其中糖尿病患者234例,結(jié)果顯示糖尿病組術(shù)后復(fù)發(fā)率更高(32.0% vs 25.3%,P＝0.031);在多變量分析中,校正混雜因素后,糖尿病仍然是房性心律失常復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子(OR1.39)。Wokhlu等[18]對774例房顫患者進行了隨訪,其中47例為糖尿病患者,比較了1年和(3.0±1.9)年的復(fù)發(fā)情況,發(fā)現(xiàn)糖尿病是總復(fù)發(fā)的一個獨立預(yù)測因子(HR1.9,P＝0.002)。以上研究提示糖尿病房顫患者消融術(shù)后復(fù)發(fā)率可能較非糖尿病患者發(fā)生率高。

然而,部分研究顯示,糖尿病不是預(yù)測消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Tang等[19]進行一項前瞻性研究,連續(xù)納入263例首次接受房顫消融治療的患者,其中包括31例糖尿病患者,與非糖尿病患者相比,糖尿病組在消融術(shù)后的復(fù)發(fā) 率 方 面 沒 有 差 別(32.3% vs 22.4%,P＝0.240)。Anselmino等[3]對糖尿病房顫患者的導(dǎo)管消融研究進行了系統(tǒng)回顧分析,納入1464名糖尿病患者,平均隨訪27(20～33)個月,隨訪結(jié)束時維持竇性心律的患者為66(58～73)%,糖尿病患者與非糖尿病患者復(fù)發(fā)率相當(dāng),但體重指數(shù)和糖化血紅蛋白(Hb A1c)升高是房顫復(fù)發(fā)的獨立危險因素。一項德國的研究包含了8 175 名心房撲動/房顫患者,其中944例有糖尿病,一年的隨訪結(jié)果顯示與非糖尿病患者相比,糖尿病沒有增加心律失常復(fù)發(fā)風(fēng)險(46.4%vs 46.8%,P＝0.90)[20]。Lin等[21]的meta分析尋找導(dǎo)管消融后房顫復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險因素,納入的23篇論文中有10篇與糖尿病有關(guān),但認(rèn)為糖尿病是或不是復(fù)發(fā)因素的論文各半,因此認(rèn)為患者導(dǎo)管消融后房顫復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險并未增加。

2.3 安全性 既往研究顯示糖尿病患者行房顫導(dǎo)管消融治療是安全的。一般認(rèn)為,糖尿病房顫患者常存在較多的合并癥,理論上糖尿病患者房顫導(dǎo)管消融發(fā)生不良事件的風(fēng)險應(yīng)該更高,然而目前臨床研究結(jié)果并不一致。

有研究認(rèn)為,糖尿病患者導(dǎo)管消融不良事件發(fā)生率高于非糖尿病患者。Freeman等[22]研究結(jié)果顯示,2.5%的患者發(fā)生消融相關(guān)的并發(fā)癥(如心包壓塞、穿刺意外、出血等),糖尿病是房顫消融不良事件發(fā)生主要危險因素(OR1.65),不良事件包括出現(xiàn)消融并發(fā)癥、術(shù)后30天內(nèi)再住院或急診就診。Arora等[23]研究顯示,糖尿病患者在房顫導(dǎo)管消融術(shù)后再入院率高于無患糖尿病患者,Fu等[24]研究指出與非糖尿病房顫患者組相比,糖尿病組患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加,多變量分析提示,糖尿病是房顫消融并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素。Samuel等[25]在消融隔離的573根肺靜脈中發(fā)現(xiàn)47個肺靜脈(8.2%)存在狹窄,而糖尿病與肺靜脈狹窄的風(fēng)險顯著增加相關(guān)。Lee等[26]研究結(jié)果顯示,盡管接受房顫導(dǎo)管消融治療的患者數(shù)量逐年增加,但全因死亡率沒有顯著變化,患者消融術(shù)后死亡率與是否存在糖尿病及發(fā)生并發(fā)癥有關(guān)。

另有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者消融治療出現(xiàn)不良事件發(fā)生率不比非糖尿病患者高。Bogossian等[20]研究結(jié)果顯示,糖尿病沒有增加房顫消融圍手術(shù)期風(fēng)險,隨訪發(fā)現(xiàn)糖尿病與非糖尿病患者不良事件發(fā)生率相似(1.2% vs 0.9%,P＝0.59)。Creta等[17]研究結(jié)果顯示,糖尿病患者和非糖尿病患者消融圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率相似(3.8%vs 6.4%,P＝0.128)。Faria等[27]研究顯示糖尿病房顫患者消融主要并發(fā)癥發(fā)生率在1.5%～5.0%(平均3.5%),發(fā)病率與非糖尿病患者的并發(fā)癥發(fā)生率相似。研究盡管沒有對糖尿病患者和非糖尿病患者進行直接比較,但這些結(jié)果提供了間接證據(jù),證明該手術(shù)風(fēng)險與糖尿病無關(guān)。

3 影響糖尿病房顫患者導(dǎo)管消融治療療效的相關(guān)因素

3.1 術(shù)前Hb A1c水平 既往的研究認(rèn)為,Hb A1c水平升高與房顫發(fā)生顯著相關(guān)[8],也與導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率升高相關(guān)[3],這表明適當(dāng)?shù)难强刂瓶赡軐Ω纳铺悄虿』颊呦诤蟮念A(yù)后很重要。

Lu等[28]研究連續(xù)納入149 例首次進行消融治療的2型糖尿病陣發(fā)性房顫的患者,在消融術(shù)前分別檢測了Hb A1c水平。在平均12 個月的隨訪中,60 例患者房顫復(fù)發(fā)。分析結(jié)果顯示,Hb A1c水平與2 型糖尿病陣發(fā)性房顫患者復(fù)發(fā)具有相關(guān)性。Hb A1c＜6.9%的患者消融成功率為69.0%,而Hb A1c≥6.9%的患者消融成功率為46.8%。用Hb A1c≥6.9%預(yù)測房顫復(fù)發(fā),敏感性為55.0%,特異性為69.0%。多變量回歸分析顯示,Hb A1c水平是消融術(shù)后房性快速性心律失常復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。

Donnellan等[29]研究發(fā)現(xiàn)控制血糖可減少糖尿病房顫患者消融后復(fù)發(fā)。該研究以Hb A1c降低為標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)消融前Hb A1c降低10.0%以上與房顫復(fù)發(fā)率顯著降低相關(guān)(2.0%vs 91.1%;P＜0.000 1)。

3.2 是否接受吡格列酮治療 吡格列酮是一種廣泛應(yīng)用于2型糖尿病胰島素增敏劑,它是過氧化物酶體增殖物激活受體γ的激活劑之一,具有抗炎和抗氧化的特性。一項前瞻性隊列研究觀察吡格列酮治療對糖尿病陣發(fā)性房顫患者導(dǎo)管消融治療結(jié)果的影響[30],150名接受導(dǎo)管消融術(shù)的2型糖尿病房顫患者,根據(jù)是否在消融前接受吡格列酮治療分為兩組,包括治療組51名、對照組99名患者。首次消融后平均22.9個月的隨訪期內(nèi),治療組有86.0%對照組有71.0%的患者在不服用抗心律失常藥物的情況下維持竇性心律。多變量回歸分析顯示吡格列酮治療與房顫復(fù)發(fā)率降低相關(guān)。

3.3 是否接受二甲雙胍治療 二甲雙胍是常用的抗糖尿病藥物,近期的一項研究認(rèn)為其可降低導(dǎo)管消融術(shù)后房性心律失常發(fā)生的風(fēng)險[31]。該研究入組271例糖尿病合并房顫接受導(dǎo)管消融治療的患者,接受二甲雙胍治療的患者中有55%(100/182)保持竇性心律,而未接受二甲雙胍治療的患者為40%(36/89)。在多變量分析中,二甲雙胍治療與導(dǎo)管消融術(shù)后無復(fù)發(fā)性房性心律失常有顯著相關(guān)性,在校正年齡、性別、體重指數(shù)、房顫類型(陣發(fā)性與非陣發(fā)性)、抗心律失常藥物、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病、冠狀動脈疾病、左室射血分?jǐn)?shù)和左房直徑后仍顯示二甲雙胍治療可降低復(fù)發(fā)性房性心律失常的風(fēng)險。但這種影響是由于血糖控制還是對房顫電解剖機制的多效性影響仍有待確定。

3.4術(shù)前血漿可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體水平 糖基化終末產(chǎn)物的增加是糖尿病相關(guān)心臟纖維化的潛在機制,而糖基化終末產(chǎn)物受體與胰島素抵抗和心臟重構(gòu)密切相關(guān)。近年來有文獻報道[32],血漿可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體水平可以預(yù)測糖尿病房顫患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā),研究納入496例接受房顫消融術(shù)的患者(142例糖尿病患者,354例非糖尿病患者),在平均24.5個月的隨訪期中,糖尿病患者中糖基化終末產(chǎn)物受體水平界值≥418.0 pg/ml的患者消融術(shù)后復(fù)發(fā)率低于糖基化終末產(chǎn)物受體＜418.0 pg/ml患者(10/71 vs 20/71,P＝0.039),在陣發(fā)性房顫患者中尤其顯著,而在非糖尿病組,糖基化終末產(chǎn)物受體水平與消融后房顫復(fù)發(fā)無相關(guān)性。多變量回歸分析也證實,高血漿糖基化終末產(chǎn)物受體水平與糖尿病房顫患者導(dǎo)管消融術(shù)后的低復(fù)發(fā)率相關(guān),是糖尿病房顫患者消融治療預(yù)后良好的獨立相關(guān)因素(HR0.395)。

3.5術(shù)前QTc間期 糖尿病患者QTc延長的發(fā)生率較高,而長QTc可能增加心律失常發(fā)生的風(fēng)險[14]。Ma等[33]回顧分析134例首次接受導(dǎo)管消融的糖尿病房顫患者,使用Bazett公式校正其術(shù)前QTc間期,通過構(gòu)建Cox比例風(fēng)險模型模擬評估QTc間期與糖尿病房顫患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。經(jīng)過29.1個月的隨訪,61例患者發(fā)生房性快速性心律失常。復(fù)發(fā)患者QTc間期明顯長于未復(fù)發(fā)患者[(425.2±21.5)ms vs(414.1±13.4)ms,P＝0.002]。多變量回歸分析顯示QTc間期是糖尿病房顫患者消融后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子(HR1.026)。受試者工作特征分析表明,QTc界值418.0ms預(yù)測房顫復(fù)發(fā)的敏感性為55.7%,特異性為69.9%。

3.6不同消融術(shù)式 2004年,Nademanee等[34]首次提出心房復(fù)雜碎裂電位(CFAEs)消融方法治療房顫,認(rèn)為CFAEs是慢性房顫基質(zhì)改良的理想靶區(qū),消融碎裂電位可以打斷心房內(nèi)微折返。Grieco等[35]比較兩種消融策略:肺靜脈隔離和肺靜脈隔離＋CFAEs對1型糖尿病患者陣發(fā)性房顫消融的影響。在肺靜脈隔離組中,Hb A1c＜7.5%與Hb A1c＞7.5%的患者復(fù)發(fā)率相似。在1年隨訪期內(nèi),肺靜脈隔離組復(fù)發(fā)率27%,肺靜脈隔離＋CFAEs復(fù)發(fā)率21%,兩種消融方法的復(fù)發(fā)率相似。對于Hb A1c＞7.5%、糖尿病診斷25年以上和房顫發(fā)作5年以上的患者,肺靜脈隔離＋CFAEs似乎比單獨肺靜脈隔離更有效。結(jié)果表明只有特定的亞組,如Hb A1c＞7.5%、糖尿病病史長、房顫發(fā)作負(fù)擔(dān)重的糖尿病患者,受益于肺靜脈隔離＋CFAEs方法。

4 結(jié)語

綜上所述,糖尿病患者行房顫導(dǎo)管消融安全有效,但糖尿病和房顫之間關(guān)系復(fù)雜,糖尿病是否影響房顫消融成功率及不良事件發(fā)生目前并無定論。臨床研究結(jié)果提示了糖尿病與房顫消融后復(fù)發(fā)之間關(guān)系的復(fù)雜性。這種不一致可能是因為糖尿病患者之間存在異質(zhì)性,也可能是不同的消融術(shù)式、消融終點甚至使用設(shè)備對預(yù)后產(chǎn)生了不同影響。而糖尿病房顫患者消融治療并發(fā)癥發(fā)生率較低,不同的研究對不良事件的分類統(tǒng)計有所差異,可能影響了糖尿病患者結(jié)局的判斷,且較低不良事件發(fā)生率之間的比較可能難以得出很明顯的統(tǒng)計差異。術(shù)前Hb A1c水平、血漿可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體水平、QTc間期以及是否接受吡格列酮和/或二甲雙胍治療等可能是糖尿病患者房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。