劉海紅，史小榮

子宮肌瘤是女性最常見的生殖系統(tǒng)良性腫瘤，盡管其患病率較高，但多達(dá)70%的子宮肌瘤是無癥狀的，因而不需要頻繁隨訪或進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)[1]。子宮肌瘤大小及位置的差異可導(dǎo)致不同的臨床癥狀，如異常子宮出血、痛經(jīng)、尿頻或便秘、性功能障礙及不孕等，影響患者的身心健康[2]。因此，對于有癥狀的子宮肌瘤，醫(yī)療干預(yù)尤為重要。

子宮肌瘤的主要治療方式包括手術(shù)治療、以子宮動脈栓塞術(shù)（uterine artery embolization，UAE）和高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）為代表的微創(chuàng)/無創(chuàng)治療以及藥物治療[3]。手術(shù)治療是子宮肌瘤的傳統(tǒng)治療方式，藥物治療多用于術(shù)前預(yù)處理糾正貧血、縮小子宮肌瘤和子宮的體積[3]。隨著科技與醫(yī)療的共同進(jìn)步，越來越多的微創(chuàng)無創(chuàng)的方式被用于子宮肌瘤的治療。HIFU 是近年來研究和應(yīng)用較多的一種無創(chuàng)的治療方式，因其具有可有效縮小子宮肌瘤體積、改善臨床相關(guān)癥狀和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢備受關(guān)注，尤其為有生育需求的子宮肌瘤患者提供了一種治療選擇。但HIFU 在臨床上用于治療子宮肌瘤的時間尚短，其療效、安全性以及對生育的影響仍在進(jìn)一步研究與探索中?，F(xiàn)對近年來HIFU 治療子宮肌瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床上子宮肌瘤的治療提供參考。

1 HIFU 簡介

HIFU 的治療原理是基于超聲波在人體組織的良好穿透性，在醫(yī)學(xué)影像的引導(dǎo)下，利用超聲換能器將體外低能量超聲波精確地聚焦于靶組織，使焦點區(qū)域的溫度在短時間內(nèi)上升至60～100 ℃，通過熱效應(yīng)、空化效應(yīng)及機(jī)械效應(yīng)等促使靶組織發(fā)生凝固性壞死，而不損傷周圍組織[4]。目前臨床上主要通過超聲和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）2 種成像方式引導(dǎo)HIFU 治療。超聲引導(dǎo)的HIFU 治療系統(tǒng)（ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound，USgHIFU）由中國率先研發(fā)及生產(chǎn)，并在1999 年獲得了中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的認(rèn)證，其原理是通過超聲實時監(jiān)測治療區(qū)域的回聲變化，反饋調(diào)節(jié)聲能釋放，實現(xiàn)安全有效的消融。磁共振引導(dǎo)的HIFU 治療系統(tǒng)（magnetic resonance-guided highintensity focused ultrasound，MRgHIFU）則在2004 年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)證，其原理是通過MRI 的測溫序列監(jiān)測治療區(qū)域及周邊組織的溫度變化，調(diào)控聲功率及聲能的釋放，進(jìn)而確保靶組織的充分消融，并避免病灶周圍組織的損傷。MRgHIFU 及USgHIFU各有優(yōu)勢和局限性。MRI 是一種高對比度成像技術(shù)，可以對靶組織和周圍組織進(jìn)行精確的空間評估，但與超聲相比，其并非實時成像技術(shù)，具有時間滯后性；而超聲成像可能因治療過程中組織空化或沸騰而形成小氣泡造成圖像上的偽影，限制其對深層組織的評估，MRI 則不受此影響[4]。研究證實，MRgHIFU 和USgHIFU 均可安全地達(dá)到完全消融靶肌瘤的目的，兩者能量效率相當(dāng)，但USgHIFU 的治療時間更短[5]。

2 HIFU 治療子宮肌瘤的療效

2.1 關(guān)于HIFU療效的臨床研究自HIFU 在臨床上用于子宮肌瘤的治療，已有諸多研究驗證其療效。經(jīng)證實，HIFU 治療后的子宮肌瘤及子宮體積在2 年內(nèi)均呈縮小趨勢，患者的癥狀及生活質(zhì)量均可得到明顯改善[6]。與常用的腹腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)相比，HIFU 可同樣有效改善患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量[7]。UAE 為血管介入治療，是子宮肌瘤的一種微創(chuàng)的治療方法，有研究將UAE 與HIFU 進(jìn)行了比較。劉政等[8]利用超聲造影比較了HIFU 和UAE 治療子宮肌瘤的短期療效，證實在治療后6 個月內(nèi)2 組患者的靶肌瘤均呈縮小趨勢；但當(dāng)肌瘤最大徑＞5 cm時，UAE 組的肌瘤體積更小、無灌注率更高；2 種治療方式的子宮肌瘤癥狀改善情況相似。

除子宮肌瘤的縮小及相關(guān)癥狀的改善外，HIFU治療后的再次干預(yù)情況亦常被用來評價其療效，尤其可反映HIFU 的遠(yuǎn)期療效。徐小娟等[6]的研究中僅有3.3%（15/450）的子宮肌瘤患者在HIFU 治療后2年內(nèi)因肌瘤復(fù)發(fā)而再次接受醫(yī)療干預(yù)。但是與UAE及子宮肌瘤切除術(shù)相比，HIFU 的再干預(yù)風(fēng)險較高。Laughlin-Tommaso 等[9]研究證明HIFU 治療子宮肌瘤后36 個月的再干預(yù)風(fēng)險比UAE 高（HR=2.81，95%CI：1.01～7.79，P=0.047）。Wang 等[10]的Meta 分析顯示，與子宮肌瘤切除術(shù)相比，HIFU 治療后的再干預(yù)風(fēng)險較高（合并OR=4.05，95%CI：1.82～8.99，P＜0.01）。子宮肌瘤體積較大的年輕患者，HIFU 治療后更容易再次干預(yù)[11]。對于子宮肌瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，HIFU 治療比二次子宮肌瘤切除術(shù)更能長期緩解癥狀，并且再次干預(yù)治療的時間間隔更長，但兩者的遠(yuǎn)期（5 年/8 年）再干預(yù)風(fēng)險無顯著差異[12]。鑒于HIFU 治療后再干預(yù)情況的研究結(jié)論不一致，未來仍需前瞻性大樣本對照研究評價HIFU 治療的遠(yuǎn)期獲益。關(guān)于復(fù)發(fā)的子宮肌瘤患者能否從HIFU 治療中充分獲益，也需要更多高質(zhì)量研究進(jìn)行全面評價。

HIFU 作為一種無創(chuàng)治療，對機(jī)體的損傷更小，具有比外科手術(shù)并發(fā)癥少、住院時間短及術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)點[7,9]。UAE 亦具有微創(chuàng)治療的優(yōu)勢，但是術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率高于HIFU[10]。由于UAE 可能會引起卵巢儲備功能下降，臨床上常將其用于無生育要求的子宮肌瘤患者。有學(xué)者通過對UAE 及HIFU治療前后抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）的測定，也證實UAE 治療后AMH 下降更明顯，而HIFU 治療子宮肌瘤前和治療后6 個月時的AMH 水平無顯著差異[9,13]。

作為同樣可保留子宮的3 種子宮肌瘤治療方法，子宮肌瘤切除術(shù)療效確切，再干預(yù)率低，但是術(shù)后恢復(fù)時間較長，并發(fā)癥多；UAE 的遠(yuǎn)期療效及對大體積肌瘤的治療效果更好，但因其對卵巢功能的潛在影響，更適用于無生育要求的子宮肌瘤患者；對于有生育要求的患者來說，HIFU 是一種更為合適的治療方式，但是其遠(yuǎn)期療效尚需更多隨訪數(shù)據(jù)的支持。因而在臨床上需綜合患者的年齡、生育計劃以及子宮肌瘤的特征，選擇合適的治療方法，實現(xiàn)個體化管理。

2.2 HIFU療效的影響因素隨著HIFU 在臨床的應(yīng)用日益廣泛，子宮肌瘤患者間的療效差異引起了學(xué)者們的關(guān)注。對影響HIFU 療效的因素進(jìn)行研究，既可預(yù)測療效，也可以為患者提供更有力的咨詢。研究證實，與子宮后位、肌瘤位于子宮側(cè)壁或后壁的患者相比，子宮前位、肌瘤位于子宮前壁的患者HIFU治療效果更佳[14]。這是因為HIFU 治療過程中，超聲波在聚焦至靶組織之前會穿透皮膚、肌肉和脂肪等結(jié)構(gòu)，發(fā)生能量衰減，故靶組織距離皮膚的距離越短越利于HIFU 治療。與黏膜下肌瘤、漿膜下肌瘤相比，肌壁間肌瘤行HIFU 治療更為安全、有效；對黏膜下肌瘤進(jìn)行HIFU 治療，同樣可觀察到肌瘤縮小及臨床癥狀的改善，但存在子宮內(nèi)膜損傷的風(fēng)險[15]。而且與常用的宮腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù)相比，HIFU治療后的再干預(yù)率較高。Li 等[16]研究顯示，HIFU 在治療后50（17～97）個月累積再干預(yù)率高于宮腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù)（19.0%vs.7.6%，P＜0.05）。宮頸肌瘤不適合行HIFU 治療，一方面是因為肌瘤位置低，恥骨等骨性結(jié)構(gòu)的阻擋導(dǎo)致無安全有效的聲通道；另一方面，HIFU 治療后的肌瘤短期內(nèi)會因水腫而體積增大，若肌瘤位于宮頸，則可能會造成對輸尿管的壓迫，引起腎積水[17-18]。Wang 等[19]回顧性分析了12例經(jīng)HIFU 治療的闊韌帶肌瘤患者，子宮肌瘤在短期內(nèi)顯著縮小，相關(guān)癥狀得到改善，且無嚴(yán)重并發(fā)癥。但該研究樣本量較少，并未長期隨訪，僅是對HIFU 治療闊韌帶肌瘤的安全性與療效的初步探討。

HIFU 可成功治療最大徑為3～11 cm 的子宮肌瘤，體積越大的子宮肌瘤（尤其是最大徑＞6.5 cm 的子宮肌瘤）越容易被HIFU 消融[14,20]。但體積較大的子宮肌瘤經(jīng)HIFU 治療后再干預(yù)風(fēng)險較高，遠(yuǎn)期療效欠佳[11]。研究證實，對于MRI 表現(xiàn)為T2 加權(quán)成像（T2 weighted image，T2WI）低信號、T1 加權(quán)成像（T1 weighted image，T1WI）輕度強化的子宮肌瘤，HIFU消融效果更好[14]。HIFU 治療不同T2WI 特征的子宮肌瘤的療效差異也成為眾多學(xué)者研究的方向，研究發(fā)現(xiàn)T2WI 為低信號的肌瘤組織中平滑肌細(xì)胞數(shù)量較少、膠原纖維含量較高，HIFU 治療后壞死的組織較多，HIFU 的消融效果更佳[21]。T2WI 低、等、高信號子宮肌瘤的組織病理學(xué)特征（平滑肌細(xì)胞數(shù)量、膠原纖維含量）引起的聲學(xué)性質(zhì)（聲速、聲衰減）差異是導(dǎo)致HIFU 治療子宮肌瘤療效差異的重要原因[21-22]。有研究顯示，將子宮肌瘤在T2WI 序列上所表現(xiàn)的差異量化可有效預(yù)測HIFU 治療子宮肌瘤的療效[23-24]。

此外，已證實一些輔助方法可以提高HIFU 治療子宮肌瘤的療效。Cheng 等[25]的隨機(jī)對照試驗證明使用微泡造影劑（SonoVue）可安全提高HIFU 治療的消融效果，并且給藥后1 min 為開始HIFU 治療的最佳時間。近年來，促性腺激素釋放激素類似物（gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRH-a）常被用于子宮肌瘤手術(shù)治療前的預(yù)處理。Yang 等[26]的研究表明在HIFU 治療前給予GnRH-a 治療3 個月，可以增強HIFU 療效。Park 等[27]則認(rèn)為在HIFU治療前單次注射GnRH-a 既可提高療效，還避免了多次使用GnRH-a 所造成的潮熱、出汗等不良反應(yīng)。目前尚無研究比較使用不同劑量的GnRH-a 對HIFU 治療子宮肌瘤的增益有無差異。聯(lián)合GnRH-a治療之所以可以提高HIFU 的療效，可能是由于GnRH-a 可減少子宮肌瘤的血供，導(dǎo)致血管變性和壞死，肌瘤的液體含量減少，從而改善HIFU 在子宮平滑肌瘤中的能量沉積[26-27]。HIFU 治療中使用催產(chǎn)素可使靶肌瘤的無灌注體積顯著增加，也許可以提高HIFU 的療效，但還需要進(jìn)一步的研究來評估其價值[28]。Huang 等[29]的研究表明HIFU 治療后養(yǎng)成定期鍛煉的習(xí)慣可以減少子宮肌瘤的復(fù)發(fā)，增強子宮肌瘤的吸收，并可以提高妊娠率，應(yīng)向患者推薦將運動作為治療后疾病管理計劃的一部分。關(guān)于這些輔助方法，目前缺乏重復(fù)、大樣本研究評價其有效性以及是否會增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，是否可大規(guī)模使用亦尚無定論。

3 HIFU 治療子宮肌瘤的并發(fā)癥

HIFU 治療子宮肌瘤的并發(fā)癥發(fā)生率較手術(shù)治療及UAE 低，體現(xiàn)了其無創(chuàng)治療的優(yōu)勢，也證實了HIFU 治療的安全性[9-10]。王振駿等[30]通過對圍手術(shù)期免疫細(xì)胞及介質(zhì)的測定發(fā)現(xiàn)，HIFU 治療后機(jī)體的短期免疫功能得以保留或增強，這可能是HIFU 治療后并發(fā)癥較少、恢復(fù)較快的原因之一。

雖然HIFU 治療的并發(fā)癥發(fā)生率較低，但不應(yīng)忽視。皮膚燒傷是HIFU 治療子宮肌瘤后最常見的并發(fā)癥之一[18]，腹壁瘢痕、腹壁厚度和超聲治療總能量是影響包括皮膚在內(nèi)的腹壁結(jié)構(gòu)熱損傷的主要因素[31]。在治療過程中應(yīng)密切觀察皮膚外觀及患者自覺癥狀，通過調(diào)整治療強度降低皮膚損傷的風(fēng)險[32]。腿部疼痛也是HIFU 治療子宮肌瘤后常見的并發(fā)癥之一，疼痛可能是骶神經(jīng)刺激引起的，口服非甾體類抗炎藥可使疼痛緩解，但應(yīng)警惕重要神經(jīng)（如坐骨神經(jīng)）的損傷[18]。腸損傷是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，在治療前應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行腸道準(zhǔn)備并建議將腸道推擠至聲通道外[18,32]。隨著技術(shù)的發(fā)展和操作者經(jīng)驗的積累，HIFU治療子宮肌瘤的并發(fā)癥發(fā)生率將進(jìn)一步降低。雖然HIFU 治療的安全性已被反復(fù)驗證，但仍會發(fā)生腎功能衰竭、深靜脈血栓形成及血小板減少這些罕見而嚴(yán)重的并發(fā)癥[18]，其與HIFU 治療的關(guān)系還有待研究。

HIFU 治療子宮肌瘤前常缺乏病理診斷，不能完全排除子宮肉瘤等惡性疾病的可能。在Wang 等[33]一項大型回顧性研究中，15 759 例擬行HIFU 治療的子宮肌瘤患者中有46 例（0.291%）治療前經(jīng)MRI 檢查懷疑為子宮肉瘤，其中11 例（0.070%）病理確診為子宮肉瘤；6 例（0.038%）患者在HIFU 治療后的隨訪中病理確診為子宮肉瘤。目前對子宮肉瘤尚無特異的術(shù)前診斷方法，上述研究提示HIFU 治療前行MRI檢查對子宮肉瘤的檢出有一定價值。除MRI 相關(guān)表現(xiàn)外，可結(jié)合病史、血清學(xué)檢查（血清乳酸脫氫酶）、必要時超聲引導(dǎo)下穿刺活檢等方法在HIFU 治療前充分評估以排除子宮肉瘤等惡性疾病[34]。此外，還需在治療后定期隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn)子宮肉瘤并及時治療。

4 HIFU 治療子宮肌瘤對妊娠的影響

HIFU 治療子宮肌瘤后對患者生育的影響是國內(nèi)外臨床研究的一個熱點。有研究證實HIFU 可以安全、有效地用于治療有生育要求的子宮肌瘤患者，可以提高有不孕史、不良孕產(chǎn)史的子宮肌瘤患者的生育能力，并有助于降低自然流產(chǎn)等不良妊娠事件的發(fā)生率[17,35]。而且，HIFU 治療后妊娠率與子宮肌瘤切除術(shù)相當(dāng)[36]。這可能與HIFU 治療后子宮肌瘤縮小，可在一定程度上恢復(fù)子宮的解剖結(jié)構(gòu)、改善宮腔環(huán)境有關(guān)。HIFU 治療前應(yīng)排除妊娠，以免誤傷胚胎，為后續(xù)決定胎兒去留增添不確定因素[36]。

李俊書等[37]觀察了經(jīng)HIFU 治療的子宮肌瘤在妊娠期的變化，發(fā)現(xiàn)部分子宮肌瘤會在妊娠早、中期增大，但仍小于治療前；在產(chǎn)后，子宮肌瘤呈逐漸縮小趨勢。HIFU 治療后的靶肌瘤在妊娠期的體積變化不影響妊娠結(jié)局[35,37]。Wu 等[38]研究顯示，與腹腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)相比，HIFU 可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎兒生長受限及產(chǎn)褥期感染發(fā)生率增加。但相關(guān)研究較少，且結(jié)論不一，需要更多的臨床證據(jù)積累。有研究報道HIFU 治療子宮肌瘤后有子宮破裂的風(fēng)險[18,38]，雖然無法解釋這是與子宮肌瘤本身有關(guān)，還是與HIFU 治療有關(guān)，但這提示臨床醫(yī)生應(yīng)加強對妊娠合并子宮肌瘤患者的妊娠監(jiān)測，避免發(fā)生危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。在分娩方式的選擇上，研究證實HIFU治療子宮肌瘤后經(jīng)陰道分娩是安全的[38]，不會增加剖宮產(chǎn)率[38-39]。

此外，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)由于HIFU 治療保留了子宮結(jié)構(gòu)的完整性，顯著縮短了子宮肌瘤患者治療后的妊娠準(zhǔn)備時間[37-38]。因而建議在HIFU 治療后縮短避孕時間是合理的。Wu 等[38]推薦HIFU 治療后的子宮肌瘤患者避孕時間為1 年。

5 結(jié)語

HIFU 是子宮肌瘤的一種重要的無創(chuàng)治療方式，可確切地縮小子宮肌瘤的體積、改善患者的生活質(zhì)量。但HIFU 治療后再干預(yù)率較高，其遠(yuǎn)期獲益尚需高質(zhì)量研究評價。為更好地排除子宮肉瘤等惡性疾病，HIFU 治療前應(yīng)充分評估，治療后應(yīng)定期復(fù)查。HIFU 治療后的并發(fā)癥亦不容忽視，需規(guī)范治療過程，盡量避免并發(fā)癥的發(fā)生。HIFU 對卵巢儲備功能無明顯不利影響，還可提高子宮肌瘤患者的生育力，并能大大縮短治療后的妊娠準(zhǔn)備時間，已成為有生育需求的年輕患者的一種治療選擇。目前，HIFU 治療對妊娠并發(fā)癥的影響結(jié)論不一，值得進(jìn)一步探索。