劉晶 郭晨浩 王小濤 侯以森 韓建立

我國(guó)高血壓患病人群達(dá)2.45 億，但知曉率和控制率僅為46.9%和15.3%[1]，與發(fā)達(dá)國(guó)家如美國(guó)（80%和44%）相比差距明顯[2]。肥胖合并高血壓患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的8.7倍[3]，依從性差及自我管理困難使其血壓控制不理想。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥合并高血壓人群實(shí)施減重代謝手術(shù)（MBS）后血壓明顯改善[4-5]。

1 肥胖定義及其與高血壓的關(guān)系

肥胖的定義為脂肪細(xì)胞過(guò)度增殖和異常積累以至損害人體健康。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）是評(píng)估肥胖程度最常用的指標(biāo)，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2為超重,BMI≥28 kg/m2為肥胖[6]。隨著BMI 的增加，高血壓、2 型糖尿病和高脂血癥的患病率呈線性增加，因此，高血壓也被認(rèn)為是一種代謝障礙性疾病。兒童期肥胖可使成年冠狀動(dòng)脈鈣化、心室肥厚等器官損害風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率顯著增加[7]。成年肥胖男性的平均收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）分別比體質(zhì)量正常男性高9 mmHg 和7 mmHg，女性則分別高11 mmHg 和6 mmHg[8]，肥胖是成年期高血壓的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，已經(jīng)成為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

2 MBS治療高血壓

對(duì)高血壓主要采取生活方式干預(yù)與多種降壓藥聯(lián)合治療。研究表明，體質(zhì)量減輕5 kg 以上，SBP與DBP 分別能下降6.6 mmHg 和5.1 mmHg，這種降壓效果在BMI＞35 kg/m2的患者中更為顯著[9]。

MBS 是治療肥胖癥的有效方法，其減重療效確切已經(jīng)得到公認(rèn)。目前MBS 術(shù)式主要為Roux-en-Y胃旁路手術(shù)和腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)，而腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)及膽胰分流并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)臨床應(yīng)用較少。有研究表明，MBS 可以顯著緩解肥胖人群高血壓，術(shù)后1 個(gè)月血壓即有明顯下降，且與體質(zhì)量減輕無(wú)直接相關(guān)關(guān)系，隨著時(shí)間的推移，高血壓緩解率可能與術(shù)式關(guān)系并不顯著[10]。Schauer等[4]觀察到術(shù)后12 個(gè)月口服降壓藥數(shù)量明顯減少，60%的患者停止藥物治療后血壓仍能夠控制在正常水平。5 年后，使用3 種及以上降壓藥的患者數(shù)量由基線水平的61.2%下降到20.4%。Mingrone等[11]研究發(fā)現(xiàn)，80%接受MBS 的患者減少或停止了高血壓藥物治療。

MBS 對(duì)肥胖患者高血壓的緩解明顯優(yōu)于運(yùn)動(dòng)干預(yù)及藥物治療，并且能夠顯著降低死亡率及心血管風(fēng)險(xiǎn)[12]。目前國(guó)際公認(rèn)MBS 可用于治療肥胖癥合并2 型糖尿病，MBS 也有望成為治療肥胖癥合并高血壓的新選擇。

3 減重手術(shù)的降壓機(jī)制

3.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)

與正常體質(zhì)量人群不同，在肥胖人群和動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)過(guò)多，而副交感神經(jīng)活動(dòng)減少。交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度活動(dòng)對(duì)腎臟、骨骼肌影響顯著，肥胖人群的高脂肪及高碳水化合物飲食使腎上腺α-1 和β 受體激活，增強(qiáng)腎臟水鈉重吸收以及腎素分泌，影響壓力性尿鈉排泄，細(xì)胞內(nèi)游離鈣或鈉的潴留刺激血管平滑肌收縮，使動(dòng)脈壓升高，以維持向致密斑區(qū)的鈉供應(yīng)[13]。同時(shí)，肥胖癥人群肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)增加，瘦素和前阿黑皮素原通路激活中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)，使血管收縮力、外周血管阻力增強(qiáng)[14]。此外，肥胖人群血漿瘦素水平較高，存在瘦素抵抗，刺激中樞及外周交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)，導(dǎo)致尿鈉減少，血壓顯著升高。

Seravalle 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，患者行MBS 術(shù)后6 個(gè)月，SBP 下降（10.2±4.5）mmHg、心率下降（11.0±2.4）次/min、血漿瘦素下降（53.6±8.8）μg/L、肌交感神經(jīng)沖動(dòng)下降（15.0±3.4）次/100 次心率，壓力感受性反射對(duì)交感神經(jīng)控制明顯改善。12 個(gè)月后，患者體質(zhì)量減輕、血漿瘦素水平下降，交感神經(jīng)抑制仍維持在穩(wěn)定狀態(tài)，甚至隨著時(shí)間的推移而增強(qiáng)。因此，MBS 術(shù)后血漿瘦素水平下降，壓力感受性反射對(duì)降低肥胖人群交感神經(jīng)活動(dòng)有積極作用。

3.2 脂肪因子

超重和肥胖者脂肪組織過(guò)多，肥大的脂肪細(xì)胞伴有巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，能分泌多種生物活性物質(zhì)和促炎介質(zhì)，稱為脂肪因子。在生理?xiàng)l件下，脂肪細(xì)胞釋放脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、趨化素等脂肪因子，提高胰島素敏感性，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。在肥胖癥人群中，脂肪細(xì)胞過(guò)度增殖使內(nèi)部血供減少，持續(xù)缺氧，產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，血管緊張素原、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6等促炎脂肪因子以及瘦素分泌增加，脂聯(lián)素分泌減少[16]，對(duì)糖脂代謝造成嚴(yán)重影響，加重胰島素抵抗，增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，引起血管內(nèi)皮功能障礙、順應(yīng)性喪失，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙，發(fā)展為高血壓。Framingham 心臟風(fēng)險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其分泌的超敏C 反應(yīng)蛋白與心血管損害高度相關(guān)，可以顯著增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。

Lehmann 等[18]觀察到MBS 術(shù)后4 周患者皮下脂肪顯著減少，1 個(gè)月后內(nèi)臟脂肪分?jǐn)?shù)下降，循環(huán)中瘦素、趨化素和血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）等脂肪因子水平下降，血清脂聯(lián)素水平升高，脂肪細(xì)胞形態(tài)與功能障礙顯著改善。另有研究發(fā)現(xiàn)，MBS 術(shù)后3 個(gè)月胰島素抵抗顯著改善與脂肪組織減少有關(guān)，這表明脂肪組織的減少對(duì)減輕炎性反應(yīng)、改善代謝和血管功能障礙有積極作用[19]。

3.3 炎性反應(yīng)

正常體質(zhì)量人群血管周圍脂肪組織對(duì)鄰近小動(dòng)脈有抗收縮作用，肥胖患者由于全身低度炎性反應(yīng)而喪失這一功能，其血管周圍脂肪組織中存在巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，脂肪酸通過(guò)激活巨噬細(xì)胞中的G 蛋白耦聯(lián)受體，參與內(nèi)分泌、旁分泌控制釋放促炎細(xì)胞因子[20]，誘導(dǎo)促炎M1 巨噬細(xì)胞極化和炎性因子如IL-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 的釋放減少，導(dǎo)致脂肪組織中保護(hù)性脂肪因子脂聯(lián)素顯著減少。同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激增加，一氧化氮生成減少，一氧化氮合酶活性降低，活性氧生成增加。血管外膜成纖維細(xì)胞遷移、增殖，產(chǎn)生膠原沉積，促進(jìn)血管硬化、纖維化[21]。線粒體氧化能力降低，導(dǎo)致耗氧量與三磷酸腺苷（ATP）生成解耦聯(lián)，增加超氧化物生成以及對(duì)脂肪酸的暴露。大腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和神經(jīng)炎性反應(yīng)使中樞交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。以上因素共同作用，導(dǎo)致動(dòng)脈血管病理性重構(gòu)，舒張功能降低，引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生升壓效應(yīng)。

Hagman 等[22]發(fā)現(xiàn)，MBS 術(shù)后1 個(gè)月和12 個(gè)月TNF-α、IL-1β、IL-6 的mRNA 表達(dá)無(wú)顯著變化，且血中C 反應(yīng)蛋白（CRP）、促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 等）并未顯著減少。相反，脂肪細(xì)胞中免疫細(xì)胞數(shù)量顯著增加且保持在較高水平，這提示炎性反應(yīng)可能不是肥胖癥術(shù)后血壓降低的主要原因。

3.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在血壓調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。肥胖人群內(nèi)臟脂肪細(xì)胞能產(chǎn)生人體30%的血管緊張素原，參與血管功能的旁分泌控制。同時(shí)，脂肪因子如補(bǔ)體C1q、TNF 相關(guān)蛋白和瘦素，能夠激活RAAS，增加腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞醛固酮的分泌。腎臟周圍脂肪組織壓迫腎實(shí)質(zhì)，腎交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，腎小管血流量和鈉供應(yīng)減少，使腎臟有效血流量減少，負(fù)反饋激活RAAS系統(tǒng)[23]，導(dǎo)致血漿中醛固酮水平顯著升高，最終使腎小球壓力升高，大分子蛋白質(zhì)濾過(guò)增加，腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，形成高血壓。

研究表明，血漿醛固酮水平與內(nèi)臟脂肪組織的數(shù)量呈正相關(guān)，而與血漿腎素活性無(wú)關(guān)[24]。當(dāng)內(nèi)臟型肥胖患者體質(zhì)量減輕后，脂肪組織減少，醛固酮水平降低，腎臟鈉潴留改善，血壓下降。

3.5 胃腸道激素

鹽、脂肪和碳水化合物通過(guò)胃腸道吸收，其功能障礙將導(dǎo)致代謝紊亂。因此，胃腸道是代謝綜合征和高血壓調(diào)節(jié)的重要器官，能分泌多種激素。其中胰高血糖素樣肽（GLP-1）通過(guò)改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)、抑制腎近端小管中Na/H 交換異構(gòu)體-3（NHE-3）的活性發(fā)揮利鈉作用[25]。胃和十二指腸G 細(xì)胞分泌的胃泌素通過(guò)刺激膽堿能神經(jīng)或抑制交感神經(jīng)，抑制腸道中的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)。肥胖者胃腸道激素功能紊亂，鈉排泄和血壓調(diào)節(jié)發(fā)生障礙。

MBS 如袖狀胃切除術(shù)及胃旁路手術(shù)能改善肝臟和大腦等器官信號(hào)通路，增加酪酪肽（一種腦腸肽激素）、GLP-1 等水平，改變腸蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空，減少對(duì)脂肪的吸收，改善胃腸道激素的分泌，增加尿鈉排泄。Pedersen 等[26]發(fā)現(xiàn)，MBS 在術(shù)后10 d，尚未出現(xiàn)明顯體質(zhì)量減輕時(shí)，降壓效果顯著，這表明胃腸激素在肥胖者的高血壓緩解過(guò)程中發(fā)揮更大作用。Ricci 等[27]發(fā)現(xiàn)，MBS 術(shù)后約20 個(gè)月血壓仍下降，之后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。這表明術(shù)后激素的即刻改變和體質(zhì)量持續(xù)減輕可能有助于控制血壓。

3.6 腸道菌群

與正常人群相比，肥胖者腸道菌群紊亂，主要表現(xiàn)為革蘭陰性菌群的增加及α 多樣性的減少[28]，破壞了腸道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[29]，進(jìn)而改變T 細(xì)胞亞型的激活狀態(tài)，使血管功能和胰島素敏感性發(fā)生變化。MBS 術(shù)后飲食習(xí)慣和生活方式的改變使腸道微生物群落結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸可改善血管功能及胰島素抵抗，有利于血壓下降[30]。