章 林, 劉 婷, 彭官敏, 徐振華, 劉益林*, 黎櫻子, 吳思琦, 唐 石*

(1. 懷化學(xué)院 化學(xué)與材料工程學(xué)院,湖南 懷化 418000; 2. 吉首大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,湖南 吉首 416000)

過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)中最為先進(jìn)的合成方法之一,它極大地提高了化學(xué)家創(chuàng)造新物質(zhì)的能力[1-2]。經(jīng)典偶聯(lián)反應(yīng)通常是在親核試劑與親電試劑之間進(jìn)行反應(yīng)的,如Suzuki[3], Negishi[4-6]等。但是這些反應(yīng)都需要提前制備有機(jī)金屬試劑R—MX、有機(jī)硅試劑、或有機(jī)硼試劑等,苛刻的反應(yīng)條件以及金屬試劑較差的穩(wěn)定性使其應(yīng)用受到了很大的限制[7]。而還原交叉偶聯(lián)這種新興起的偶聯(lián)反應(yīng)是兩種不同親電體之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng),這種偶聯(lián)策略可避免預(yù)先制備對(duì)空氣和水氣敏感的親核試劑(如常見(jiàn)鎂、鋅試劑)。經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展,目前合成化學(xué)家已經(jīng)能通過(guò)芳基鹵化物與烷基鹵化物以及相對(duì)廉價(jià)易得的鎳催化劑的反應(yīng)活性的細(xì)微差異來(lái)實(shí)現(xiàn)選擇性的還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)[8-11]。2016年,雷愛(ài)文課題組[9]報(bào)道了一種在Ir/Ni雙金屬催化的條件下,以三乙胺作為還原劑,未活化親電試劑之間的直接交叉偶聯(lián)反應(yīng),此反應(yīng)底物范圍廣,且不需使用金屬還原劑。2017年,Reisman課題組[10]報(bào)道了一種在鎳催化下芳香碘(雜環(huán))與仲芐基氯化物之間的不對(duì)稱(chēng)還原交叉偶聯(lián)合成二芳烴的反應(yīng),該反應(yīng)可適用于多種雜環(huán)偶聯(lián)底物,各種底物均取得了優(yōu)異的對(duì)映選擇性。

苯丙氨基酸及其衍生物是一類(lèi)高活性的有機(jī)合成分子,在食品、藥物和化工等領(lǐng)域中都有著重要的應(yīng)用,如用作HIV—I抑制劑,震蕩麻痹癥藥物等(Chart 1)[12-14]。目前合成氨基酸衍生物的方法有很多,但是利用還原交叉偶聯(lián)方法來(lái)進(jìn)行構(gòu)建的例子仍然相對(duì)較少[15-18]。

2014年,劉磊課題組[14]報(bào)到了一種鎳催化還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)合成非天然L-氨基酸和D-氨基酸的新方法。最近,唐石課題組[20]報(bào)道了一種鎳催化1,4-芳基遷移/芳基化實(shí)現(xiàn)β—溴氨基酸酯與芳基溴化物的遠(yuǎn)程交叉偶聯(lián)反應(yīng),高效率,高立體選擇性的合成一系列氨基酸衍生物。相對(duì)于上述的β-溴氨基酸酯,β—位OMs取代的氨基酸酯(以擬鹵素OMs替換Br[18])可以通過(guò)絲氨酸或蘇氨酸來(lái)制備,具有簡(jiǎn)單易得,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。因此,我們探索了一種鎳催化β—OMs取代的絲/蘇氨酸酸酯與芳基溴還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)。經(jīng)過(guò)篩選,我們發(fā)現(xiàn)以NiBr2(dme)為催化劑,LiBr作為鹵原子交換劑,鋅粉為還原劑,絲/蘇氨基酸磺酸酯與芳基溴順利發(fā)生遠(yuǎn)程還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 1)。此反應(yīng)條件溫和、且底物適用范圍廣,為苯丙氨酸類(lèi)衍生物合成提供可選擇的途徑。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT5A型顯微熔點(diǎn)儀;AVANCE 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Thermo Scientific Q Exactive型臺(tái)式四級(jí)桿-軌道阱高分辨質(zhì)譜儀。

絲氨酸磺酸酯參考文獻(xiàn)[20]方法合成;其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 3的合成(以3a為例)

在Schlenk管中依次加入2-(二芐基氨基)-3-((甲磺?；?氧基)丙酸甲酯(1a)75.4 mg(0.2 mmol),對(duì)溴苯甲酸甲酯(2a)65.4 mg(0.3 mmol)為反應(yīng)底物,NiBr2(dme)7.8 mg(1.0 mol/mol), Zn粉26.2 mg(0.4 mmol),MgCl238.1 mg(0.4 mmol), 4,4′-二甲基-2,2′-聯(lián)吡啶5.2 mg(0.024 mmol), 3-氨基吡啶13.2 mg(0.14 mmol), K3PO442.4 mg(0.2 mmol), LiBr 34.4 mg(0.4 mmol),加入2 mL DMA(N,N-二甲基乙酰胺)為溶劑,N2保護(hù),攪拌下在35 ℃油浴鍋中反應(yīng)24 h。經(jīng)TLC檢驗(yàn)反應(yīng)完全后,經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=15/1,V/V)純化得目標(biāo)產(chǎn)物3a,無(wú)色油狀液體,收率48%。

4-(芐基(1-甲氧基-1-氧基-3-苯丙烷-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(3a)： 無(wú)色油狀液體,收率48%,dr=4/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=16.4 Hz, 8.3 Hz, 2H), 7.30～7.12(m, 12H), 3.97～3.85(m, 5H), 3.75(s, 0.6H), 3.66～3.51(m, 4.4H), 3.22～3.15(m, 0.8H), 3.14～3.09(m, 0.2H), 3.04(dd,J=14.1 Hz, 8.7 Hz, 0.2H), 2.85(dd,J=13.0 Hz, 7.1 Hz, 0.8H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.9, 172.5, 166.9, 142.5, 138.9, 129.7, 129.5, 129.5, 128.9, 128.7, 128.4, 128.3, 128.2,127.1, 61.9, 58.7, 57.1, 54.5, 52.1, 52.1, 51.3, 50.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H25N2O2{[M+H]+}385.1911, found 385.1913。

Chart 1

Scheme 1

4-((芐基(1-甲氧基-1-氧基-3-苯丙烷-2-基)氨基)甲基)苯基4-甲氧基苯甲酸酯(3b)： 黃色油狀液體,收率51%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.22(dd,J=12.5 Hz, 8.7 Hz, 2H), 7.39～7.21(m, 11H), 7.19～7.00(m, 5H), 4.02(d,J=13.8 Hz, 1H), 3.93(d,J=3.3 Hz, 4H), 3.80(d,J=5.3 Hz, 1H), 3.76～3.67(m, 3H), 3.62(dd,J=13.9 Hz, 11.7 Hz, 2H), 3.23(ddd,J=45.3 Hz, 13.5 Hz, 8.2 Hz, 1H), 3.10～2.80(m, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 173.4, 172.8, 165.0, 164.9, 164.0, 163.9, 150.3, 149.6, 139.2, 139.1, 135.7, 134.7, 132.4, 132.3, 130.4, 129.5, 129.3, 129.0, 128.8, 128.3, 128.2, 127.1, 127.0, 121.8, 121.5, 113.9, 113.9, 62.3, 58.6, 57.5, 55.6, 54.5, 52.0, 51.3, 50.3, 35.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C32H31NO5{[M+H]+}510.2275, found 510.2280。

2-(芐基(4-氟芐基)氨基)-3-苯丙酸甲酯(3c)： 黃色油狀液體,收率43%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.43(d,J=7.0 Hz, 4H), 7.39～7.20(m, 10H), 3.95(dd,J=26.3 Hz, 13.9 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 1H), 3.70(d,J=5.0 Hz, 1H), 3.67(d,J=5.6 Hz, 1H), 3.65～3.60(m, 2H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 170.6, 139.2, 138.7, 130.8, 130.8, 129.8, 129.8, 128.9, 128.9, 128.7, 128.4, 128.2, 128.2, 127.3, 127.0, 115.4, 115.2, 115.0, 114.8, 62.8, 58.6, 55.1, 54.5, 51.7, 42.1, 35.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H24NO2F{[M+H]+}377.1791, found 377.1825。

N-芐基-N-(4-氰基苯)苯丙氨酸甲酯(3d)： 無(wú)色油狀液體,收率55%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.59～7.47(m, 2H), 7.40～7.19(m, 10H), 7.07(dd,J=6.5 Hz, 3.0 Hz, 2H), 3.99(dd,J=18.1 Hz, 14.4 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76～3.60(m, 3H), 3.18(dd,J=14.1 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.05(dd,J=14.1 Hz, 9.1 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.5, 145.3, 138.6, 137.9, 132.0, 129.5, 129.2, 128.8, 128.4, 128.4, 127.3, 126.6, 119.1, 110.7, 62.7, 54.8, 54.1, 51.4, 35.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H25N2O2{[M+H]+}385.1911, found 385.1913。

2-((3-氯芐基)(4-氰基苯)氨基)-3-(3-氯苯基)丙酸甲酯(3e)： 黃色油狀液體,收率40%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.13(d,J=8.4 Hz, 0.4H), 7.99～7.90(m, 2H), 7.69(d,J=8.4 Hz, 0.4H), 7.39～6.93(m, 9.2H), 3.97～3.90(m, 3H), 3.83-3.88(m, 1H), 3.76(s, 0.5H), 3.68(s, 2.5H), 3.62～3.48(m, 4H), 3.17(dt,J=14.3 Hz, 8.1 Hz, 1H), 3.02(dd,J=14.2 Hz, 9.2 Hz, 0.21H), 2.84(dd,J=13.0 Hz, 7.2 Hz, 0.8H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.7, 172.2, 167.0, 166.8, 143.3, 142.1, 140.8, 134.2, 134.2, 130.2, 129.9, 129.7, 129.7, 129.6, 129.5, 129.3, 129.0, 128.9, 128.8, 128.6, 128.6, 128.3, 127.4, 127.3, 126.9, 126.7, 62.0, 58.2, 57.3, 54.1, 52.3, 52.2, 52.1, 52.1, 51.5, 50.6, 35.8, 29.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H22Cl2N2O2{[M+H]+}452.1058, found 452.1062。

2-((4-(叔丁基)芐基)(4-氰基苯)氨基)-3-(4-(叔丁基)苯基)丙酸酯(3f)： 黃色油狀液體,收率52%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.56(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.32(d,J=8.3 Hz, 4H), 7.24(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.12(d,J=8.0 Hz, 4H), 3.90(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.67(d,J=11.9 Hz, 2H), 3.50(d,J=13.5 Hz, 2H), 3.15～3.11(m, 1H), 2.96～2.91(m, 1H), 1.36(s, 18H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.5, 150.0, 143.0, 135.8, 132.1, 129.3, 128.6, 125.1, 111.1, 58.2, 56.8, 52.3, 50.7, 34.5, 31.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C33H41N2O2{[M+H]+}497.3163, found 497.3162。

2-(芐基(4-氰基苯)氨基)-3-苯己酸甲酯(3g)： 淡黃色固體,收率56%, m.p.123.4～124.3 ℃,dr>20/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.46(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.35～7.30(m, 3H), 7.25～7.23(m, 3H), 6.89～6.88(m, 6H), 3.94～3.90(m, 4H), 3.76(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.48(d,J=11.2 Hz, 1H), 3.30(d,J=14.4 Hz, 1H), 3.21～3.16(m, 2H), 1.38～1.33(m, 2H), 1.10～1.04(m, 2H), 0.77(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.1, 145.1, 141.3, 138.1, 131.8, 129.5, 129.2, 128.9, 128.1, 128.1, 127.3, 126.6, 110.7, 65.9, 53.9, 51.2, 45.2, 36.6, 29.7, 20.4, 13.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C28H31N2O2{[M+H]+}427.2380; found 427.2383。

4-(芐基((3S)-1-甲氧基-1-氧基-3-苯基丁烷-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(3h)： 無(wú)色油狀液體,收率52%,dr=3/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:7.94～7.83(m, 2H), 7.46～7.06(m,12H), 4.09(d,J=13.9 Hz, 1H), 3.95(d,J=8.3 Hz, 1H), 3.91～3.86(m, 4H), 3.82(dd,J=11.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.61(s, 1H), 3.46(s, 2H), 3.39～3.25(m, 2H), 1.33(d,J=6.9 Hz, 1H), 1.18～1.10(d,J=6.4 Hz,1H), 0.76(d,J=6.6 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 171.0, 167.0, 149.3, 139.4, 139.1, 139.1, 130.2, 129.8, 129.7, 129.1, 129.0, 128.9, 128. 1, 128.4, 128.1, 128.1, 127.8, 127.3, 127.2, 66.9, 56. 2, 54.8, 53.8, 52.1, 52.1, 52.0, 50.6, 39.3, 19.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H29NO4{[M+H]+}431.2097, found 431.2100。

2-(芐基(4-氰基苯)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(3i)： 白色油狀液體,收率45%,rr=4/1,dr=2/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.51～7.08(m, 12H), 6.91～6.88(m, 2H), 4.07(d,J=13.9 Hz, 1H), 3.97(d,J=13.5 Hz, 1H), 3.82(s, 2.4H), 3.80(s, 0.6H), 3.60(s, 0.6H), 3.50(s, 2.4H), 3.40(d,J=11.3 Hz, 1H), 3.35～3.22(m, 3H), 1.29(d,J=6.9 Hz, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.6, 170.8, 158.8, 149.6, 139.1, 132.2, 131.7, 130.8, 130.2, 130.0, 128.9, 128.6, 128.4, 128.1, 127.2, 118.9, 113.8, 113.5, 110.4, 66.5, 56.8, 55.3, 54.6, 54.5, 54.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H28N2O3{[M+H]+}428.2100， found 428.2105。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的探索

以化合物1a與對(duì)溴苯甲酸甲酯2a的反應(yīng)(Scheme 2)為模板反應(yīng)篩選最佳反應(yīng)條件,分別探討了不同催化劑、配體、添加劑和溶劑等對(duì)反應(yīng)的影響,結(jié)果如表1所示。首先,對(duì)反應(yīng)催化劑進(jìn)行一系列篩選,發(fā)現(xiàn)當(dāng)NiBr2(dme)作為催化劑時(shí),產(chǎn)率較好,達(dá)到42%(Entries 1～5)。接著對(duì)配體進(jìn)行考察(Entries 6～9),結(jié)果表明,4,4′-二甲基-2,2′-聯(lián)吡啶(L3)的效果最佳。其次,在篩選吡啶類(lèi)添加劑發(fā)現(xiàn),當(dāng)使用3-氨基吡啶4a作為吡啶添加劑的時(shí)候,得到了最高的反應(yīng)產(chǎn)率48%(Entries 7, 10～12)。此外,我們發(fā)現(xiàn)溴、碘鹽的添加劑對(duì)該反應(yīng)有很大的影響,當(dāng)在反應(yīng)中添加LiBr時(shí),得到了最高的反應(yīng)產(chǎn)率48%(Entry 7)。而使用KI或者TBAI(四丁基碘化銨)時(shí),或者不添加任何鹵素鹽類(lèi),反應(yīng)非常不理想,產(chǎn)率小于10%(Entries 13～15),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明LiBr為該反應(yīng)的最佳鹵素鹽添加劑。根據(jù)以前對(duì)β-溴氨基酸酯的偶聯(lián)反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn),我們推測(cè)這些LiBr的加入應(yīng)該是現(xiàn)場(chǎng)發(fā)生底物OMs基團(tuán)與Br-交換生成其烷基溴化物形成,從而有利于反應(yīng)的進(jìn)行[18]。最后,我們也進(jìn)行了溶劑的篩選(Entries 16～17),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明DMA(N,N-二甲基乙酰胺)為該反應(yīng)的最佳溶劑。綜上所述,由以上實(shí)驗(yàn)可得出最佳反應(yīng)條件為：絲氨酸甲基磺酸酯1a0.3 mmol,對(duì)溴苯甲酸甲酯2a0.2 mmol, 10 mol/mol的鎳催化劑NiBr2(dme), 4,4-二甲基-2,2-聯(lián)吡啶20 mol/mol, Zn粉2 equiv, MgCl22 equiv, LiBr 2 equiv, 3-氨基吡啶0.5 equiv, K3PO41 equiv, 2 mL DMA為溶劑,N2保護(hù),于35 ℃反應(yīng)24 h(Entry 7)。

Scheme 2

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

Scheme 3

2.2 反應(yīng)底物范圍

根據(jù)最佳反應(yīng)條件,進(jìn)一步探究了其反應(yīng)底物的適用范圍(Scheme 3)。首先,探索了芳基溴化物的底物范圍,考察了不同的芳香族溴化物進(jìn)行還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)的情況。在優(yōu)化條件下,2-(二芐基氨基)-3-((甲磺?；?氧基)丙酸甲酯能與多種芳基溴化物(如酚酯)發(fā)生遠(yuǎn)程交叉偶聯(lián),以中等產(chǎn)率合成一系列苯丙氨酸的衍生物(3a～3d)。值得提出的是,對(duì)于帶多手性碳中心的產(chǎn)物(3g和3h),具有良好的立體選擇性,其非對(duì)映選擇性率(dr)通常大于3/1,主要通過(guò)產(chǎn)物甲酯結(jié)構(gòu)甲基的1H NMR單峰的裂峰情況來(lái)判定。其次,氮原子上連有一對(duì)芳環(huán)上帶拉電子基團(tuán)(3e)或者給電子基團(tuán)(3f)的芐基也能與對(duì)溴苯腈順利反應(yīng)。氨基酸磺酸酯1上的一系列R1取代基,如n-Pr、 Me,在最佳反應(yīng)條件下具有良好的耐受性,并提供了具有良好的非對(duì)映選擇性的相應(yīng)遠(yuǎn)程偶聯(lián)產(chǎn)物(3g～3h);接著探究了N-原子上帶一對(duì)不同芐基時(shí)的芳基的遷移競(jìng)爭(zhēng)性問(wèn)題(3i),結(jié)果發(fā)現(xiàn)氨基酸酯中與N-原子相連的兩個(gè)芳基電子性能相差不大時(shí),兩個(gè)芐基的苯環(huán)都能發(fā)生遷移,但帶有給電子基的MeOC6H4-遷移要優(yōu)先于Ph,所以得到的產(chǎn)物是以帶給電子基芳環(huán)遷移而生成的產(chǎn)物為主,區(qū)域選擇率(rr)為4/1,主要通過(guò)產(chǎn)物苯環(huán)結(jié)構(gòu)上的OMe的1HNMR裂峰情況來(lái)判定。但是,此優(yōu)化反應(yīng)條件對(duì)于帶給電子基團(tuán)的芳基溴反應(yīng)效率低下,如對(duì)溴甲苯,對(duì)甲氧基溴苯,反應(yīng)產(chǎn)率均小于10%(3j和3k),造成此情況的原因可能是在反應(yīng)催化循環(huán)中,低價(jià)鎳氧化插入富電子的芳基溴的碳-溴鍵比較困難。

Scheme 4

Scheme 5

圖1 產(chǎn)物3e的單晶結(jié)構(gòu)

2.3 產(chǎn)物3e的單晶衍射實(shí)驗(yàn)

在1H NMR 和13C NMR表征數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,為進(jìn)一步確定目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),我們選取了產(chǎn)物3e培養(yǎng)單晶,并做了X-單晶衍射表征。產(chǎn)物3e的單晶結(jié)構(gòu)分析清楚地顯示了目標(biāo)產(chǎn)物3e立體空間結(jié)構(gòu)與預(yù)想目標(biāo)產(chǎn)物一致(圖1),詳見(jiàn)劍橋單晶數(shù)據(jù)庫(kù)[19]。

2.4 反應(yīng)機(jī)理探索

為了探究反應(yīng)機(jī)理,設(shè)計(jì)并進(jìn)行了一組控制試驗(yàn)(Scheme 4) ?？刂茖?shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在反應(yīng)加入過(guò)量自由基清除劑TMEPO·,此偶聯(lián)反應(yīng)被嚴(yán)重抑制,此現(xiàn)象表明此反應(yīng)可能經(jīng)歷了一個(gè)自由歷程。

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果及前期機(jī)理研究[20]發(fā)現(xiàn),此反應(yīng)過(guò)程的可能反應(yīng)機(jī)理如Scheme 5所示：氨基酸磺酸酯1a通過(guò)OMs/Br交換生成烷基溴(Int—I),在N配體存在下,通過(guò)鋅粉的單電子還原過(guò)程,NiIIBr2(dme)被還原為NiILn物種,與烷基溴化合物(Int—I)通過(guò)單電子氧化過(guò)程生成烷基自由基(Int II)。然后發(fā)生C→C原子芳基遷移,同時(shí)伴隨σ-絡(luò)合物(Int III)的C(sp2)—C(sp3)鍵均裂(鍵離解能為72.9 kcal/mol),生成α-氨基烷基自由基(Int IV)。該自由基與其相鄰的氮原子的存在p—p共軛效應(yīng)而相對(duì)穩(wěn)定。在另一側(cè)交叉偶聯(lián)催化循環(huán)中,首NiIIBr2(dme)還原通過(guò)鋅的雙電子還原將生成Ni0物種,然后對(duì)芳基溴進(jìn)行氧化加成以生成ArNiⅡBr絡(luò)合物。隨后,α-氨基烷基自由基(Int IV)與ArNiIIBr氧化加合,形成NiIII絡(luò)合物(Int V)。最后,此NiIII絡(luò)合物還原消除,得到目標(biāo)產(chǎn)物(3a)和NiⅡ—Ln絡(luò)合物,參與下一個(gè)催化循環(huán)或通過(guò)鋅粉還原為Ni0—Ln物種。

發(fā)展了一種鎳催化氨基酸磺酸酯與芳基溴遠(yuǎn)程還原交叉偶聯(lián),高效的合成苯丙氨酸類(lèi)衍生物的方法。此反應(yīng)以NiBr2(dme)為催化劑,在N2保護(hù)下,多種氨基酸磺酸酯與芳基溴順利發(fā)生遠(yuǎn)程還原交叉偶聯(lián)反應(yīng),合成了一系列的苯丙氨酸類(lèi)衍生物。該反應(yīng)使用簡(jiǎn)單易得,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的絲氨酸磺酸酯作為偶聯(lián)前體,且條件溫和、清潔、高效,為具有潛在藥用價(jià)值的苯丙氨酸類(lèi)衍生物的合成提供新的參考。