脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛是脊髓損傷后嚴(yán)重并發(fā)癥。由于其疼痛劇烈，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。然而，目前針對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的治療藥物只能有限地緩解疼痛癥狀，并不能從脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生機(jī)制上有效地解決疼痛問(wèn)題。因此，深入探討脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，可有望為診療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛提供新的視角。

目前尚不完全清楚脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。既往的基礎(chǔ)研究多集中于脊髓背角神經(jīng)元，探討神經(jīng)元超興奮性在脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展過(guò)程發(fā)揮的作用。然而近年文獻(xiàn)表明激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)擴(kuò)大炎癥反應(yīng)參與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展與維持。此外，近期研究表明，活化小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的膜受體，胞內(nèi)信號(hào)通路，小膠質(zhì)細(xì)胞極化以及調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化的非編碼RNA與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，本文將從這幾個(gè)方面進(jìn)行綜述，為深入理解小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供理論依據(jù)，以期為治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛提供新思路。

工藝C：藍(lán)莓打漿→添加白糖150 g/kg→添加酵母0.2 g/kg→25℃主發(fā)酵30 d→壓榨后添加偏重亞硫酸鉀和果膠酶各0.1 g/kg→25℃繼續(xù)發(fā)酵30 d添加偏重亞硫酸鉀0.1 g/kg→殺菌→成品酒。

一、小膠質(zhì)細(xì)胞膜受體

為監(jiān)視神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境異常變化，小膠質(zhì)細(xì)胞常表達(dá)一些模式識(shí)別受體 (pattern recognition receptors, PRR)，例如FC受體、病毒受體、toll樣受體(toll-like receptors, TLR)。這些受體既可以結(jié)合微生物表達(dá)的病原體相關(guān)分子模式 (pathogen associated molecular patterns, PAMPs)，也能識(shí)別內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式 (endogenous damage associated molecular patterns, DAMPs)。本文重點(diǎn)闡明小膠質(zhì)細(xì)胞膜上受體與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛關(guān)系。

1.趨化因子及受體

趨化因子是促進(jìn)白細(xì)胞遷移并介導(dǎo)白細(xì)胞炎癥的重要分泌蛋白，常被分為以下4個(gè)亞族：CC、CXC、CX3C和XC。而趨化因子相應(yīng)的受體屬于7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體，可分為傳統(tǒng)趨化因子受體和非典型趨化因子受體，包括趨化因子受體(cc chemokine receptor, CCR)、CXC型趨化因子受體 [chemokine (C-X-C motif) receptor, CXCR]、CX3C型趨化因子受體 [chemokine (C-X-3-C motif) receptor, CX3CR]。一旦趨化因子與白細(xì)胞及非白細(xì)胞趨化因子受體結(jié)合，便可激活相應(yīng)的信號(hào)通路，包括絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated kinases,MAPKs) 信號(hào)通路、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子 (janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT) 信號(hào)通路等，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。近期研究證實(shí)趨化因子可與脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞上趨化因子受體結(jié)合，激活下游p38MAPK信號(hào)通路，并調(diào)控炎癥反應(yīng)參與神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生與維持。而脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛作為中樞性神經(jīng)病理性疼痛一種，也與該機(jī)制存在密切的關(guān)系。一項(xiàng)縱向臨床研究報(bào)道，與無(wú)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的病人相比，伴有疼痛的脊髓損傷病人血液檢測(cè)出更高的CXCL10和CCL2水平，提示趨化因子與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛關(guān)系密切。脊髓損傷后，趨化因子受體在脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上高度表達(dá)，并在脊髓損傷性神經(jīng)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Chen等通過(guò)建立脊髓損傷大鼠模型，發(fā)現(xiàn)損傷脊髓區(qū)域CX3CR1和CX3CL1的表達(dá)水平在脊髓損傷發(fā)生3天后持續(xù)升高，10天后達(dá)到峰值，14天后下降，并且CX3CR1主要位于小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上。此外，該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用CX3CR1抑制劑AZD8797可顯著下調(diào)脊髓損傷模型大鼠損傷脊髓區(qū)域IL-1β、TNF-α及IL-6炎癥因子表達(dá)，提示小膠質(zhì)細(xì)胞上CX3CR1在擴(kuò)大脊髓損傷性神經(jīng)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在脊髓損傷性神經(jīng)炎癥反應(yīng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)的趨化因子受體可通過(guò)增強(qiáng)下游炎癥因子的釋放，參與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展過(guò)程。Yu等報(bào)道，在脊髓損傷早期及晚期階段，CXCL10和CXCR3高度表達(dá)于損傷的脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞，并且CXCL10和CXCR3的表達(dá)水平與脊髓損傷模型大鼠機(jī)械與熱痛覺(jué)過(guò)敏呈正相關(guān)，而使用CXCR3抑制劑AMD487可明顯抑制脊髓損傷模型大鼠脊髓CXCR3表達(dá)，降低炎癥因子TNF-α和IL-6表達(dá)，并減輕脊髓損傷模型大鼠痛覺(jué)過(guò)敏。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道，脊髓損傷后，腰段脊髓背角及丘腦區(qū)域內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞膜上表達(dá)的趨化因子受體可與高度表達(dá)的CCL21結(jié)合，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，并促進(jìn)炎癥因子IL-6表達(dá)，從而介導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的趨化因子受體在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要作用，但需要注意的是不同的神經(jīng)病理性疼痛模型可能會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞膜上不同趨化受體表達(dá)。例如，小膠質(zhì)細(xì)胞膜上高度表達(dá)的CCR2已經(jīng)被證實(shí)在外周神經(jīng)損傷引發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要作用。然而，在脊髓損傷神經(jīng)病理性疼痛模型中，CCR2似乎并不表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞，而高度表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞上。因此，將來(lái)實(shí)驗(yàn)應(yīng)注重探討小膠質(zhì)細(xì)胞上不同亞族趨化因子受體在脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛模型中的表達(dá)情況。

2.炎癥因子及炎癥因子受體

NF-κB是一種調(diào)控多種細(xì)胞因子的核轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)，以及協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。NF-κB主要包括5種亞型：p50、p52、p65、c-Rel和Rel-B,其 中p50、p65、c-Rel參與了NF-κB經(jīng)典途徑的激活，而P52、Rel-B參與了非經(jīng)典途徑激活。脊髓損傷后，TLRs和促炎細(xì)胞因子受體（如TNF-αR及IL-1R）可觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)NF-κB經(jīng)典激活途徑，直接調(diào)節(jié)促炎基因的表達(dá)或調(diào)控炎癥小體間接介導(dǎo)炎癥因子活化。此外，一些研究還表明活化NF-κB參與了脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程，抑制NF-κB信號(hào)通路及炎癥因子的表達(dá)，可顯著緩解脊髓損傷模型大鼠的痛覺(jué)過(guò)敏。Yao等發(fā)現(xiàn)脊髓損傷模型大鼠的損傷脊髓區(qū)域高度表達(dá)小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物、NF-κB及IGF-1、IL-1β、IL-6和TNF-α炎癥因子，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射miR-130a-3p抑制劑可下調(diào)脊髓損傷模型大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物、NF-κB及IGF-1、IL-1β、IL-6和TNF-α炎癥因子表達(dá)，并緩解脊髓損傷模型大鼠痛覺(jué)過(guò)敏。此外，脊髓損傷后，腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)活化的NF-κB也可通過(guò)介導(dǎo)炎癥因子釋放參與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛。例如，Meng等發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠后肢感覺(jué)皮層域內(nèi)NF-κB及小膠質(zhì)細(xì)胞高度活化，腹腔注射NF-κB抑制劑或小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑，可明顯抑制小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子，并緩解脊髓損傷模型大鼠熱痛覺(jué)過(guò)敏。

嘌呤能受體屬于跨膜受體家族，可分為P1腺苷受體，P2X離子通道受體和P2Y G蛋白偶聯(lián)受體。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，P2X受體常表達(dá)于神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上。其中，P2X1受體及P2X5受體主要表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上, 而P2X4受體和P2X7受體主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞膜上。P2X受體是一種膜離子通道，其功能是允許鈉、鉀和鈣離子通過(guò)細(xì)胞膜。神經(jīng)元上P2X受體激活會(huì)誘導(dǎo)Ca內(nèi)流，促進(jìn)神經(jīng)元興奮；而免疫細(xì)胞上P2X受體激活會(huì)誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的釋放，如白細(xì)胞介素1β。研究表明，脊髓損傷發(fā)生24小時(shí)后，脊髓損傷區(qū)域表達(dá)P2X4受體的小膠質(zhì)細(xì)胞增多，至第7天數(shù)量達(dá)到最大值。此后，細(xì)胞數(shù)量下降，但仍保持較高的細(xì)胞數(shù)量，直到脊髓損傷后1個(gè)月。另有研究報(bào)道，在脊髓損傷后早期，脊髓損傷區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞膜上P2X7受體表達(dá)也明顯上調(diào)，而小膠質(zhì)細(xì)胞膜上上調(diào)的P2X7/P2X4受體可通過(guò)調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體通路參與脊髓損傷性神經(jīng)炎癥。由此可見(jiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞膜上表達(dá)P2X7/P2X4受體可能在脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程中發(fā)揮重要作用。目前眾多研究也支持小膠質(zhì)細(xì)胞膜上高度表達(dá)的P2X7/P2X4受體通過(guò)促進(jìn)炎癥因子表達(dá)介導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛這一機(jī)制。例如，Wang等研究發(fā)現(xiàn)P2X4R在脊髓橫斷大鼠模型損傷脊髓內(nèi)高度表達(dá)，而去氫紫堇鱗莖堿可明顯下調(diào)P2X4R表達(dá)，抑制ATP介導(dǎo)的Ca內(nèi)流，降低炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-18及基質(zhì)金屬蛋白酶9 (matrix metalloproteinase 9, MMP9)表達(dá)，并提高脊髓橫斷大鼠后足機(jī)械痛閾值。這些發(fā)現(xiàn)表明小膠質(zhì)細(xì)胞上高度表達(dá)的P2X4、P2X7受體可能是治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的潛在靶點(diǎn)。

3.嘌呤P2X受體

泰國(guó)駐昆明總領(lǐng)事妮媞瓦娣·瑪尼緄表示，旅游業(yè)在瀾湄合作、GMS等合作機(jī)制中都被廣泛提及，可見(jiàn)旅游業(yè)的重要性。泰國(guó)非常幸運(yùn)，能與湄公河流域國(guó)家同飲一江水，一起發(fā)展。今天，一國(guó)自己發(fā)展旅游產(chǎn)業(yè)是不可能的，需要各方攜手，推進(jìn)旅游項(xiàng)目合作。泰國(guó)的清萊臨近老撾、緬甸、中國(guó)的云南，在合作機(jī)制下，大家共同建設(shè)旅游綜合目的地。

4. Toll樣受體

Toll樣受體 (Toll-like Receptors, TLRs) 是保守的I型跨膜蛋白，屬于模式識(shí)別受體 (pattern recognition receptor, PRR)，其通過(guò)直接識(shí)別來(lái)自不同微生物的病原體相關(guān)分子模式及細(xì)胞壞死和組織損傷后釋放的內(nèi)源性危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式來(lái)啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。脊髓損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞膜上TLR2/4表達(dá)上調(diào)。Kigerl等通過(guò)建立脊髓損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)脊髓損傷區(qū)域TLR1、2、4、5和TLR7的mRNA表達(dá)水平升高，并且TLR4及TLR2主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞膜上。既往文獻(xiàn)證實(shí)TLR4通過(guò)激活下游信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎癥因子的釋放，從而介導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛。Li等報(bào)道脊髓缺血再灌注損傷模型大鼠的L-L節(jié)段脊髓內(nèi)活化小膠質(zhì)細(xì)胞膜上TLR4表達(dá)上調(diào)，激活的TLR4通過(guò)NF-κB/IL-1β通路啟動(dòng)神經(jīng)炎癥。另外，對(duì)模型大鼠使用TLR4抑制劑TAK-242，抑制TLR4/NF-κB/IL-1β通路，可顯著減輕脊髓損傷大鼠痛覺(jué)過(guò)敏，提示TLR4/NF-κB/IL-1β通路在脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要作用。此外，除了細(xì)胞膜上的TLR4，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)體TLR9也可能通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛。David 等報(bào)道鞘內(nèi)注射TLR9拮抗劑CpG ODN 2088，可降低脊髓損傷區(qū)域活化的巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞數(shù)量和炎癥因子TNF-α表達(dá)，并緩解脊髓挫傷小鼠的熱痛覺(jué)敏感。相反，鞘內(nèi)注射TLR9激動(dòng)劑CpG ODN 1826，可增加活化的炎癥細(xì)胞數(shù)量和TNF-α表達(dá)。該研究表明體內(nèi)TLR9可能通過(guò)活化炎性細(xì)胞擴(kuò)大脊髓炎癥反應(yīng)介導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛。綜上所述，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的TLR4/9在脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛發(fā)揮重要作用，抑制或降低小膠質(zhì)細(xì)胞TLR4/9表達(dá)可能是治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的重要策略。

JAK激酶是大多數(shù)細(xì)胞因子受體進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)所依賴的蛋白酪氨酸激酶；STAT3是已知的在細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用的七大蛋白家族中的一員。在脊髓損傷模型大鼠中，JAK/STAT3常高度表達(dá)于脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，而小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)激活的JAK/STAT3信號(hào)可促進(jìn)炎癥因子TNF-α、IL-6釋放，擴(kuò)大脊髓損傷性炎癥反應(yīng)。已有研究證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)高度激活的JAK/STAT3參與了脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛，其機(jī)制可能與JAK/STAT3促進(jìn)炎癥因子釋放，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)有關(guān)。江興華等通過(guò)建立脊髓損傷模型大鼠，發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠L-L脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)STAT3及其下游相應(yīng)炎癥因子（如MCP-1和IL-6），而鞘內(nèi)給予siRNA干擾STAT3基因表達(dá)，可降低STAT3及其下游相應(yīng)炎癥因子（如MCP-1和IL-6）表達(dá)，顯著提高脊髓損傷模型大鼠機(jī)械與熱痛覺(jué)閾值。目前大量基礎(chǔ)文獻(xiàn)證實(shí)STAT3信號(hào)通路可能是治療外周神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛的重要靶點(diǎn)，但在脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛模型卻少有報(bào)道。因此，未來(lái)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)需要注重于研究STAT3在脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮的具體作用及治療前景。

二、活化小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活

NLRP3炎癥小體是胞內(nèi)由多種蛋白質(zhì)組成的炎性復(fù)合體，包含NOD樣受體3體 (NOD-like receptor 3, NLRP3)、銜接蛋白凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白 (apoptosis associated speck like protein containing CARD, ASC) 和半胱天冬氨酸蛋白酶 (cysteine-requiring aspartate protease-1, caspase-1) 前體，主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。內(nèi)源性應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的PAMPs及DAMPs與模式識(shí)別受體 (pattern-recognition receptors, PRRs) 結(jié)合，可激活胞內(nèi)NF-κB核轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而調(diào)控胞內(nèi)NLRP3表達(dá)。接著，NLRP3與ACS蛋白結(jié)構(gòu)域相互作用，啟動(dòng)了NLRP3炎癥小體組裝。NLRP3炎癥小體可招募Pro-caspase-1，并使其裂解為caspase-1，進(jìn)而導(dǎo)致IL-1β和IL-18的活化和釋放，最終促進(jìn)炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)在脊髓損傷大鼠模型中，NLRP3炎癥小體高度表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，并活化及釋放IL-1β和IL-18，從而參與了脊髓損傷引起的炎癥反應(yīng)。另有研究進(jìn)一步表明，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體參與了脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程，其機(jī)制與下游炎癥因子IL-1β和IL-18活化及釋放有關(guān)。Qian等報(bào)道脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛模型小鼠脊髓高度表達(dá)NLRP3炎癥小體及炎癥因子IL-1β和IL-18，給予外源性NLRP3炎癥小體抑制劑D-β-羥丁酸，可顯著降低NLRP3炎癥小體及炎癥因子IL-1β和IL-18表達(dá)水平，并緩解模型小鼠機(jī)械痛與熱痛覺(jué)過(guò)敏。

水土保持監(jiān)測(cè)對(duì)工程建設(shè)引起的擾動(dòng)情況、開(kāi)挖情況、水土流失的變化情況、各類水土保持工程的實(shí)施情況及防治效果等，做了相應(yīng)的調(diào)查、記錄，為實(shí)施監(jiān)督管理提供了一定依據(jù)。通過(guò)水土保持監(jiān)測(cè)，本工程在施工過(guò)程中基本落實(shí)了水土保持設(shè)計(jì)的各項(xiàng)措施，因地制宜的布設(shè)了水土保持防治措施，防治效果基本達(dá)到了方案的設(shè)計(jì)目標(biāo)。目前已采取的防治措施對(duì)于防治人為及潛在的水土流失起到了有效防護(hù)作用，使項(xiàng)目區(qū)的水土流失強(qiáng)度減弱，落實(shí)了責(zé)任范圍內(nèi)水土流失防治任務(wù)。

1. p38 MAPK

MAPK信號(hào)通路包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 (extracellular regulated protein kinas, ERK)， p38 MAPK,c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase, JNK)介導(dǎo)的信號(hào)通路。其中，p38MAPKs是MAPKs應(yīng)激活化蛋白激酶組之一，常被應(yīng)急環(huán)境如炎癥刺激、氧化應(yīng)激和紫外線照射激活。它是小膠質(zhì)細(xì)胞合成炎癥細(xì)胞因子所必需的激酶，可通過(guò)合成下游相應(yīng)炎癥介質(zhì)介導(dǎo)炎癥，從而參與神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展過(guò)程。脊髓損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)p38 MAPK高度表達(dá)。Wang等研究表明脊髓損傷后，脊髓損傷區(qū)域MAPK信號(hào)通路包括ERK、p38 MAPK及JNK均高度表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后第1天，脊髓損傷部位周圍的中性粒細(xì)胞和激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中p38 MAPK表達(dá)持續(xù)增加，而在損傷后第15天，激活的p38 MAPK主要定位于損傷脊髓區(qū)域巨噬細(xì)胞。此外，過(guò)表達(dá)的p38 MAPK還定位于損傷部位的吻側(cè)和尾側(cè)的幾個(gè)脊髓節(jié)段內(nèi)，持續(xù)至少6周。研究表明，脊髓損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)活化的p38 MAPK與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展過(guò)程存在密切關(guān)系。Zhao等報(bào)道脊髓損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)p38 MAPK高度活化，灌胃p38抑制劑SB203580和JNK抑制劑SP600125，可以顯著緩解脊髓損傷大鼠機(jī)械和熱痛覺(jué)過(guò)敏。另有文獻(xiàn)表明小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)激活的p38 MAPK可能通過(guò)合成下游炎癥因子擴(kuò)大炎癥反應(yīng)介導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛。Lee等發(fā)現(xiàn)胸段脊髓挫傷模型大鼠L脊髓活化的小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)磷酸化p38MAPK高度表達(dá)，靜脈及鞘內(nèi)給予雌激素可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)P38MAPK表達(dá)及小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并降低相應(yīng)炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6及INOS表達(dá)水平，從而顯著緩解脊髓損傷大鼠模型后足機(jī)械痛與熱痛過(guò)敏。

2. NF-κB

炎癥因子既是神經(jīng)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物，也是神經(jīng)炎癥反應(yīng)重要的參與者?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞釋放的炎癥因子可以與星形膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞及神經(jīng)元上相應(yīng)的炎癥因子受體結(jié)合，激活胞內(nèi)信號(hào)通路，促進(jìn)下游炎癥因子的形成與釋放，形成級(jí)聯(lián)擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。Miyoshi等報(bào)道脊神經(jīng)損傷可上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞上IL-18R，并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子IL-18，IL-18可結(jié)合星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上高度表達(dá)的IL-18R激活核因子κB (nuclear factor κB, NF-κB) 信號(hào)通路，隨后促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子IL-1β、TNF-α和IL-6。此外，這些炎癥因子也可與小膠質(zhì)細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子。既往文獻(xiàn)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的高水平炎癥因子與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛密切相關(guān)。Detloff等研究證實(shí)，腰段脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)釋放的高水平炎癥因子是介導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的重要機(jī)制，TNF-α和IL-1β可能參與了脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的形成，而IL-6參與了脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的維持。目前大量文獻(xiàn)表明，通過(guò)抑制炎癥因子的表達(dá)和/或拮抗炎癥因子受體，減輕炎癥反應(yīng)，可能是緩解脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的潛在治療策略。Murakami等報(bào)道MR16-1（抗IL-6R抗體）可顯著降低脊髓損傷模型小鼠脊髓IL-6水平，并緩解脊髓損傷模型小鼠的痛覺(jué)過(guò)敏。

3. JAK/STAT3

盡管目前大量研究表明活化小膠質(zhì)細(xì)胞上的一些受體可能激活細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)通路，釋放炎癥因子參與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛，然而仍有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步探究。首先，在脊髓損傷狀態(tài)下，活化小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)受體眾多，并不完全清楚脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞上哪些受體及相關(guān)配體參與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛。其次，目前基礎(chǔ)研究多位于脊髓損傷區(qū)，或遠(yuǎn)離損傷區(qū)域腰段脊髓，并不清楚腦區(qū)例如延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞上是否上調(diào)某些受體參與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛。最后，已知參與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)受體維持疼痛的時(shí)間及對(duì)疼痛的具體貢獻(xiàn)也尚不清楚。

4. 炎癥小體NLRP3

活化小膠質(zhì)細(xì)胞膜上的相關(guān)受體上調(diào)，招募并激活下游炎癥信號(hào)通路及炎癥因子，通過(guò)擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，影響神經(jīng)元興奮性介導(dǎo)疼痛。既往研究表明絲裂原活化激酶信號(hào)通路、核因子κB信號(hào)通路、Janus激酶/轉(zhuǎn)錄活化子3 信號(hào)通路在脊髓損傷病理狀態(tài)下高度活化，并通過(guò)擴(kuò)大炎癥反應(yīng)介導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛。

綜上所述，脊髓損傷后，脊髓活化的小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)炎癥信號(hào)通路的激活及下游相應(yīng)的炎癥因子（如IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α等）釋放，擴(kuò)大了脊髓損傷性炎癥反應(yīng)。炎癥因子已經(jīng)被證實(shí)可直接結(jié)合神經(jīng)元上相應(yīng)受體，提高神經(jīng)元興奮性介導(dǎo)疼痛。Kawasaki等利用膜片鉗技術(shù)記錄了脊髓切片內(nèi)II層神經(jīng)元電位，發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-1β和IL-6快速調(diào)節(jié)α-氨基-3 羥基-5甲基-4異惡唑受體 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors, AMPAR)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR) 和γ-氨 基丁酸受體 (gamma-aminobutyric acid type-A receptor,GABAR) 等神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能，導(dǎo)致脊髓疼痛回路興奮性突觸傳遞增強(qiáng)和抑制性突觸傳遞抑制，從而直接誘導(dǎo)中樞敏化。此外，這些炎癥因子均可誘導(dǎo)脊髓背角神經(jīng)元內(nèi)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (c AMP-response element binding protein, CREB) 磷酸化，維持脊髓背角神經(jīng)元長(zhǎng)期興奮性。進(jìn)一步研究表明鞘內(nèi)注射TNF-α、IL-1β和IL-6于正常的大鼠可快速引起大鼠熱痛覺(jué)過(guò)敏，而這一發(fā)現(xiàn)與體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果是一致的，提示TNF-α、IL-1β和IL-6可直接促進(jìn)中樞敏化介導(dǎo)疼痛。盡管大量文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路在脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但目前仍不完全清楚相應(yīng)信號(hào)通路在時(shí)空上的變化情況，上游關(guān)鍵激活因子以及不同區(qū)域內(nèi)炎癥信號(hào)通路在脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛中的具體作用，而這些問(wèn)題仍需要大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)去探究。

2.1 各組患者血清AFP、CA125、TK1水平檢測(cè) 肝癌組患者血清AFP、CA125、TK1水平明顯高于對(duì)照組以及良性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

三、小膠質(zhì)細(xì)胞極化

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)巨噬細(xì)胞，常處于靜止?fàn)顟B(tài)。脊髓損傷后，脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞往往呈動(dòng)態(tài)變化。有研究報(bào)道，脊髓損傷后1天，病灶中心區(qū)域內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞未有明顯增殖，損傷后第4天，病灶中心區(qū)域內(nèi)部分小膠質(zhì)細(xì)胞開(kāi)始增殖活化，損傷后第7天，病灶周圍區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞大量聚集，并達(dá)到增殖高峰。然而，在損傷后第14天及35天，小膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化受到抑制，表明活化的小膠質(zhì)細(xì)胞在脊髓損傷亞急性期大量增殖，而在中期、慢性期逐漸消失。小膠質(zhì)細(xì)胞具有極化的能力，靜止的小膠質(zhì)細(xì)胞可極化為M1型或M2型小膠質(zhì)細(xì)胞。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞即通常所謂的活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，具有促炎作用，能分泌大量炎癥因子及神經(jīng)毒性分子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，如TNF-α、IL-1β、趨化因子CCL2、MMP，一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase, iNOS) 及活性氧 (reactive oxygen species, ROS)。而極化的M2小膠質(zhì)細(xì)胞能分泌抗炎介質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，包括IL-10、IL-4及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (transforming growth factor-β, TGF-β)，并可抑制M1小膠質(zhì)細(xì)胞極化及下調(diào)炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)。一些研究表明M1/M2小膠質(zhì)細(xì)胞比例失衡可能是介導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛重要機(jī)制。Honjoh等發(fā)現(xiàn)相比于脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛模型小鼠，CCL21基因敲除脊髓損傷模型小鼠痛覺(jué)過(guò)敏得到一定程度的緩解，進(jìn)一步研究表明小鼠疼痛緩解現(xiàn)象與脊髓損傷部位和腰膨大部位處M1型小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞數(shù)量及炎癥因子表達(dá)水平下調(diào)有關(guān)。有趣的是，最新文獻(xiàn)報(bào)道脊髓損傷區(qū)域激活的M2小膠質(zhì)細(xì)胞可緩解脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛，而腰膨大處激活的M2小膠質(zhì)細(xì)胞可能參與了損傷水平以下神經(jīng)病理性疼痛的維持。然而關(guān)于不同區(qū)域M2小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生不同作用的原因仍不清楚，需要進(jìn)一步探索。目前大量文獻(xiàn)表明，抑制脊髓損傷區(qū)域M1小膠質(zhì)細(xì)胞極化，促進(jìn)M2小膠質(zhì)細(xì)胞極化，緩解脊髓炎癥反應(yīng)，可能是治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的潛在途徑。例如，Chen等報(bào)道，異鼠李素可通過(guò)促進(jìn)脊髓損傷區(qū)域M2小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕脊髓損傷模型大鼠機(jī)械痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏。Zhao等發(fā)現(xiàn)未知功能跨膜蛋白16F (transmembrane protein with unknown function 16F, TMEM16F) 可通過(guò)下調(diào)去整合蛋白和金屬蛋白水解酶17表達(dá) (a disintegrin and metalloprotease 17,ADAM17)，抑制脊髓損傷區(qū)域M1小膠質(zhì)細(xì)胞活化，緩解脊髓損傷模型小鼠機(jī)械痛與熱痛敏感。綜上所述，脊髓損傷區(qū)域M1/M2表型失調(diào)，促進(jìn)炎癥因子及疼痛介質(zhì)的表達(dá)，擴(kuò)大神經(jīng)炎癥反應(yīng)，參與了脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生與維持，而調(diào)節(jié)M1/M2表型小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)可能是治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的重要策略。

四、小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)microRNA (miRNA)

miRNA是一種小非編碼RNA，可通過(guò)抑制mRNA翻譯或促進(jìn)mRNA降解調(diào)控基因表達(dá)。研究表明miRNA可通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化及炎癥因子的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)脊髓損傷性神經(jīng)炎癥反應(yīng)。Yan等發(fā)現(xiàn)在脊髓損傷大鼠分離的小膠質(zhì)細(xì)胞和脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 激活的原代小膠質(zhì)細(xì)胞/BV2細(xì)胞中，miR-325-3p表達(dá)降低。而在LPS誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞中高度表達(dá)miR-325-3p可明顯抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及炎癥因子TNF-α和IL-1β的釋放。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，鞘內(nèi)泵入agomir-325-3p可上調(diào)脊髓組織中miR-325-3p的表達(dá)，降低Iba-1、EGFR、p-p38、TNF-α和IL-1β的蛋白表達(dá)水平，并改善脊髓損傷大鼠運(yùn)動(dòng)功能，提示miR-325-3p可以減弱小膠質(zhì)細(xì)胞激活及小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減輕脊髓損傷大鼠繼發(fā)性損傷。近期研究也證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)microRNA可通過(guò)調(diào)控炎癥因子釋放，參與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展過(guò)程。Yang等發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后，miR-128在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致活化的M1小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目增多。進(jìn)一步研究表明其機(jī)制可能是低表達(dá)miR-128削弱了其對(duì)激活p38MAPK通路及炎性細(xì)胞因子（如IL-6、IL-1β和TNFα）的抑制作用，而這些因子及信號(hào)通路在促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛方面都是至關(guān)重要的，提示miR-128可能有助于減輕脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛。相反的，Sabirzhanov等發(fā)現(xiàn)小鼠損傷脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)miR-155 表達(dá)上調(diào)，通過(guò)抑制NADPH氧化酶信號(hào)，可降低miR-155表達(dá)，并抑制M1型小膠質(zhì)細(xì)胞活化及炎癥反應(yīng)，從而減輕脊髓損傷小鼠痛覺(jué)過(guò)敏，提示miR-155可通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化及炎癥反應(yīng)促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展。由上可知，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)miRNA與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛關(guān)系密切。隨著相關(guān)研究的深入，我們有理由相信microRNA可能會(huì)成為治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的新靶點(diǎn)。

女人六點(diǎn)半鐘到崗，換上洗得干干凈凈的白大褂，便拿著聽(tīng)診器去查房。她對(duì)病人好，不是自己說(shuō)出來(lái)的，而是那些病人褒獎(jiǎng)給她的。你想想一個(gè)病人說(shuō)了，或者兩個(gè)病人說(shuō)了，那是偶然，但十幾個(gè)甚至于上百個(gè)病人說(shuō)了，還不說(shuō)明問(wèn)題嗎。病人可都是走馬燈似的在醫(yī)院里走動(dòng)呀，住一陣子就走的有，成年住院的也有，他們都說(shuō)這個(gè)醫(yī)生好，這很難得的。要知道那些病人是絕對(duì)不會(huì)看你哪個(gè)醫(yī)生的臉蛋長(zhǎng)得好看的，他們是需要你高超的技術(shù)和溫馨的護(hù)理，用來(lái)減輕他們的病痛和去除疑難雜癥的。

五、總結(jié)與展望

目前認(rèn)為，神經(jīng)炎癥通過(guò)形成中樞敏化介導(dǎo)慢性疼痛，而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在形成中樞敏化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在本文中綜述了活化小膠質(zhì)細(xì)胞膜上受體激活和/或上調(diào)、胞內(nèi)信號(hào)通路激活、下游炎癥因子釋放、M1/M2極化比例失調(diào)以及小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)microRNA在脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛中的作用。值得注意的是，這些機(jī)制并不是獨(dú)立存在，并且它們之間的關(guān)系并不是簡(jiǎn)單的并行關(guān)系。為此，本文總結(jié)歸納了小膠質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)大炎癥反應(yīng)參與脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)機(jī)制（見(jiàn)圖1）。當(dāng)前管理脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛主張采取綜合性、多學(xué)科治療，包括藥物治療如抗抑郁藥和抗驚厥藥，以及非藥物治療（如心理療法、物理療法和神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)）。其中，神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)已被證實(shí)可通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化及炎癥反應(yīng)緩解神經(jīng)病理性疼痛，然而目前并沒(méi)有足夠臨床試驗(yàn)證實(shí)作用于上述靶點(diǎn)相關(guān)藥物的有效性。相信隨著越來(lái)越多相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究的出現(xiàn)，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)會(huì)成為治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的新方向。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。